如何安全使用鎮靜助眠葯？

本文根據中華醫學會第十五次全國精神醫學學術會議時傑教授現場報告整理（所有圖表均來源於CSP2017時傑講座PPT）。

藥物成癮是一種慢性複發性腦疾病，以強迫性用藥行為和反覆發生的復吸行為為其臨床特徵。藥物依賴包括生理依賴（軀體依賴）和心理依賴（精神依賴），其中生理依賴是由反覆用藥造成的一種生理適應狀態，主要表現為耐受性和戒斷癥狀；心理依賴是吸毒人員對藥品產生的強烈渴求感，需不斷濫用來重複體驗心理快感，是導致復吸的重要原因。

致依賴性藥物

1. 《國際禁毒公約》對致依懶性藥物的分類：

（1）麻醉藥品：

?阿片類：鴉片、海洛因、嗎啡、可待因、哌替啶、美沙酮、芬太尼、二氫埃托啡等

? 可卡因類：可卡因、古柯葉、古柯糊

? 大麻類：大麻煙、大麻樹脂、大麻油

（2）精神藥品：

? 鎮靜催眠葯：巴比妥類、苯二氮?等

? 中樞興奮劑：苯丙胺、冰毒、搖頭丸等

? 致幻劑：麥角酸二乙醯胺（LSD）等

（3）其他

? 煙草、酒精、咖啡因等

? 揮發性有機溶劑：膠水、汽油等

2. 國際麻醉藥管制委員會（INCB）在2016年更新的精神活性物質中，將戊巴比妥、布他比妥、氟硝西泮、格魯米特列為Ⅲ類管製藥品，而其餘催眠藥物大多列為Ⅳ類管製藥品。

3. 我國將精神藥品分為兩類：

（1）第一類：

? 巴比妥類：司可巴比妥

? 苯二氮卓類：三唑侖

（2）第二類：

? 巴比妥類：巴比妥、戊巴比妥、異戊巴比妥等

? 苯二氮?類：阿普唑侖、氯硝西泮、地西泮、氟西泮、奧沙西泮等

? 非苯二氮?類：扎來普唑、唑吡坦等。

鎮靜催眠藥物的濫用

《2016國家藥物濫用監測年度報告》顯示，濫用/使用最多的醫療用藥品中，地西泮位居第三，較2015年有所降低；法國藥物濫用評估與信息中心的一項流行病學調查顯示，唑吡坦的濫用傾向呈增加趨勢。

鎮靜催眠葯的依賴性

長期或大量使用苯二氮?類鎮靜催眠藥物可導致濫用或依賴。據統計，美國18歲以上成人鎮靜催眠或抗焦慮葯濫用或依賴12個月的發病率為0.2%；在美國，苯二氮?類藥物的濫用情況日益嚴峻，根據美國疾病控制與預防中心的數據顯示，使用或過量使用苯二氮?類藥物的死亡人數均稱上升趨勢。

濫用鎮靜催眠藥物的風險

1. 精神疾病——研究顯示，使用鎮靜催眠藥物的失眠患者，其精神疾病的發生風險要高於不使用催眠藥物的失眠患者，提示鎮靜催眠藥物可能會增加失眠患者罹患精神疾病的風險。

2. 嚴重損傷——來自台灣的大規模人群隊列研究表明，與不使用鎮靜催眠藥物的個體相比，長期使用唑吡坦有增加嚴重損傷（包括頭部創傷或骨折）發生的風險。

3. 死亡風險——分析來自美國的跟蹤電子病歷記錄數據，顯示與不使用催眠藥物的患者相比，使用催眠藥物的患者，其死亡風險及癌症患病風險顯著增加，且使用催眠藥物的劑量越大，其死亡風險越高；

英國一項大規模人群回顧性隊列研究發現，使用催眠葯會增加患者的死亡風險，且用量越大風險越高；使用苯二氮?類藥物的患者，其死亡風險是未使用者的3.89倍；使用扎來普隆、唑吡坦或佐匹克隆的患者，其死亡風險是為使用者的3.50倍；

另一項研究顯示，服用阿普唑侖、氯硝西泮誘發呼吸問題導致的氣管插管和死亡人數遠遠超過地西泮和勞拉西泮；

還有研究指出，使用鎮靜催眠藥物的患者，其死亡率是未使用者的4.6倍。增加死亡風險的催眠藥物包括：唑吡坦、替馬西泮、右旋佐匹克隆、扎來普隆、三唑侖、氟胺安定、艾司唑侖、誇西泮、巴比妥、抗組胺葯等。

4. 癌症——來自芬蘭的大規模人群病例對照研究發現，催眠葯的使用與癌症發生風險的增加有關，且使用劑量越大、使用時間越長，癌症發生風險越高，其中，發生呼吸系統癌症的風險最大。

5. 心臟驟停——一項對住院病人出院後的大規模回顧性分析研究表明，使用阿片類物質和鎮靜催眠葯均可顯著增加住院期間心臟驟停和呼吸停止的發生。

6. 感染——一項meta分析研究了使用催眠葯的患者與安慰劑對照患者的感染髮生率之間的關係，結果發現催眠葯的使用能夠顯著增加患者的感染風險。

7. 痴呆——研究顯示，佐匹克隆會增加老年人痴呆的風險，特別是在高血壓、糖尿病和中風患者中，風險更高；一項回顧性隊列研究顯示，患者（特別是50-60歲患者）長期使用催眠葯，發生痴呆的風險會增加2倍。

8. 認知功能——

鎮靜催眠葯在特殊人群中的使用

鎮靜催眠葯在老年人中的使用

老年人使用鎮靜催眠葯的目的在於治療失眠和焦慮。容易發生濫用的藥物為地西泮等苯二氮?類藥物，此類藥物對老年人潛在的危害有：記憶力下降、嗜睡、譫妄、依賴、認知損害等。需注意：老年人服用苯二氮?類藥物後出現跌倒的概率超過了40%，當處方中有超劑量或半衰期長的藥物時，需囑咐家屬預防。為老年人群選擇鎮靜催眠葯時，推薦非苯二氮?類或褪黑素受體激動劑。

鎮靜催眠葯在特殊軀體疾病患者中的使用

特殊軀體疾病患者使用催眠藥物可能出現不良後果：

1. 慢性阻塞性肺疾病：可導致每分鐘通氣量下降；低氧血症和高鈣酸血症，使中樞呼吸驅動和化學感受器對高鈣酸血症反應遲鈍；減少呼吸肌力量；通氣-灌注不匹配等。

2. 肝功能損害者：慢性肝臟疾病者的部分肝細胞壞死和不同程度的肝細胞纖維化，使藥物代謝減慢、半衰期延長，導致體內藥物濃度過高，甚至引起藥物中毒。

鎮靜催眠葯在兒童和青少年中的使用

兒童和青少年催眠藥物的使用率為3.55%。對於兒童的合理用藥需做到謹慎用藥，緩慢加量；使用較低劑量，且給予密切監測。

鎮靜催眠葯的使用建議

苯二氮?類藥物使用總結

鎮靜催眠藥物使用前的臨床評估

系統的臨床評估有助於提高醫生對患者疾病的全面認識，可以幫助臨床醫生更好地制定用藥計劃。包括三個方面：

1. 臨床診斷，需評估失眠障礙的類別，以及伴隨的其他軀體或精神疾病；

2. 心理及人格特徵，需評估心理狀況、焦慮及抑鬱狀況、以及患者的人格特點；

3. 既往濫用史，需評估既往酒精及其他藥物濫用史以及其他成癮易感因素。

個體化治療原則

患者的個體差異可能會影響藥物的反應性，如年齡、性別、器官功能狀態等可能會影響藥物的代謝，因此，在臨床實踐中應根據患者的具體情況採用個性化治療。目前治療失眠的常用手段仍然是藥物治療，在使用催眠藥物時應注意以下問題：

如何停用苯二氮?類藥物

? 停用苯二氮?類藥物會導致一系列戒斷癥狀，包括焦慮、不安、震顫、出汗、激惹、失眠、以及癲癇等，尤其是使用超過8周以上的患者。發生戒斷癥狀的高危因素包括苯二氮?類藥物使用時間過長、劑量較高、以及使用半衰期較短的藥物。

?對於半衰期較短的苯二氮?類藥物（如阿普唑侖、氯硝西泮、勞拉西泮、奧沙西泮），戒斷癥狀可能發生於停葯後的1-2天內；對於半衰期較長的苯二氮?類藥物（如氯氮?、地西泮、氟西泮），戒斷癥狀可能發生於停葯後的3-7天。使用苯二氮?類藥物應遵循個體化原則，考慮患者的治療時長、藥物半衰期、停葯癥狀發生的可能性及每日總用量。

?總體而言，應緩慢、漸進式停用苯二氮?類藥物：每兩周減少原劑量的25%，直至完全減停；第一周和第二周分別減少原劑量的25%，此後每周減少原劑量的10%，直至最終完全減停；

?高劑量時以中等速度減量，低劑量時小幅減量，以預防嚴重的戒斷癥狀；

?Meta分析表明，漸進式減藥方式效果更佳，對於之前停葯失敗的患者而言，可以嘗試在6個月的時間內緩慢停葯；

?採用多種手段有助於進一步減少苯二氮?類藥物的使用，並且提高長期用藥患者停葯的成功率。丙咪嗪、曲唑酮、卡馬西平、丙戊酸鹽等藥物均可用於輔助苯二氮?類藥物停葯。近期有研究表明，普瑞巴林在苯二氮?類藥物戒斷中療效確切，且耐受性良好。

鎮靜催眠葯成癮的防範

?苯二氮?類藥物使用不易超過3個月，長期連續使用會造成藥物濫用和依賴；

?催眠藥物長期使用後不應大幅減葯或突然停葯，防止患者因反跳等癥狀再次服藥，產生依賴；

?催眠藥物使用時應考慮年齡和性別差異，老人、體弱者和女性應酌情減量；

?對於使用短效藥物者，停葯時可換為長效藥物，然後逐漸減少劑量；

?注意對合併酒精及阿片類物質依賴者，應警惕苯二氮?類藥物濫用的潛在風險；

?有藥物濫用史及精神病史的患者，也應警惕催眠藥物濫用的潛在風險。

苯二氮?類藥物成癮戒斷癥狀

?在短期使用苯二氮?類藥物的患者中，有15-44%的使用者會出現中度到重度的稽延性戒斷癥狀，包括突然出現的焦慮和抑鬱癥狀；

?長期使用（大於6個月）苯二氮?類藥物的患者在突然停葯後會有40%的患者出現中度到重度的戒斷癥狀，而其餘的60%則會出現相對較輕的戒斷癥狀；

?目前尚無批准用於治療苯二氮?類藥物成癮或戒斷的藥物，但一些臨床試驗表明，選擇性GABAA苯二氮?類受體拮抗劑氟馬西尼可以用來減輕或者緩解苯二氮?類藥物成癮的戒斷癥狀。

失眠治療的展望

講座最後，時傑教授對失眠的治療方法進行了展望，她指出：雖然睡眠障礙的治療總體是以藥物為主，但是失眠認知行為療法（CBT-I）、刺激控制療法、以及多組分行為療法也都具有改善睡眠的療效，如提高睡眠質量、改善睡眠效果、改善患者的認知及社會功能。因此，臨床治療失眠障礙，除了藥物治療，我們還可以選擇這些方法或聯合治療方法。

轉自：醫脈通

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