早期優化，晚期全程，乳腺癌治療該如何排兵布陣？

若非個體差異太大，藥物可能已經成為一種科學而非藝術。

——威廉奧斯勒爵士, 1982

來源丨醫學界腫瘤頻道

人類與癌症這場不可避免的戰爭，已經持續了千年。在乳腺癌方面，從Halsted乳房切除術開創現代治療的先河，到上世紀70年代化療及放療逐漸應用於臨床實踐，乳腺癌治療手段在近幾十年來進入快速變革時代，並且取得了長足的進步——新分型、新藥物和新策略顯著改善了乳腺癌患者的生存及預後。

9月29日，正在廈門如火如荼進行著的第二十屆全國臨床腫瘤學大會暨2017年CSCO學術年會乳腺癌專場，多位國內乳腺癌領域著名專家圍繞「規範指導，全程管理」這一主題發表了精彩演講，全面而準確地反映了乳腺癌領域的新觀念、新知識和新技術。

江澤飛教授

作為該專場策劃人及共同主席，軍事醫學科醫學院附屬醫院江澤飛教授為大家帶來了《2018版CSCO BC指南更新要點》的學術演講。江教授指出，當前以紫杉類藥物為代表的化療對中國乳腺癌診療的發展已起到相當大的推動作用，在精準治療時代下，圍繞化療該如何升華和體現、在當前分級診療下化療治療的規範化為患者帶來哪些獲益等問題，必將引發高度關注。

此外，北京大學人民醫院王殊教授、中山大學附屬腫瘤醫院王樹森教授分別帶來《乳腺癌術後輔助化療：如何做好加減法》、《不同類別晚期乳腺癌化療地位》的專題報告，詳細講解了乳腺癌化療方案的更新優化，並分享精準時代化療地位的精彩觀點。

早期乳腺癌術後輔助化療，如何做好加減法？

王殊教授

隨著乳腺癌治療手段的「增加」和輔助化療方案的不斷更新，蒽環、紫杉類藥物大大降低了乳腺癌的複發和死亡率，但也無可避免的帶來了「過度治療」這個新問題。於是，人們開始了乳腺癌治療領域More or Less的探索，力求給患者更精準的個體化治療。

2017St.Gallen共識提出主要根據分子分型進行早期乳腺癌的「加減法」治療，同時考慮組織學、基因學、解剖學等多種因素。此外，AJCC腫瘤分期手冊第8版還提出了預後分期的概念，強調治療中對於腫瘤組織學分級，HER2、ER、PR狀態及多基因檢測複發風險評分的綜合考量。

Luminal型乳腺癌化療的爭議主要集中在Luminal A型患者當中。

較早期的DBCG 77B研究結果顯示，環磷醯胺及CMF方案總體上可改善乳腺癌患者10年無病生存期（DFS）和25年總生存期（OS），但在亞型分析中卻發現其對Luminal A型乳腺癌患者的療效似乎並不顯著。

另一項TAILORx前瞻性研究旨在通過21基因表達檢測篩選出可避免輔助化療的低危患者，但在試驗未達到最終結果前，中危組患者均應推薦輔助化療。

WSG PlanB試驗則證實21基因複發評分中危患者通過化療可以獲得和低危一致的預後。

此外，MINDACT研究表明，臨床高風險而基因評估低風險的患者接受化療後DFS、OS均高於未化療者。

那麼，Luminal型乳腺癌最佳的化療方案是什麼呢？在GIM2研究發現5-FU對早期乳腺癌輔助化療並無顯著影響之後，研究者就把目光放在了蒽環類藥物身上。

ABC研究結果顯示，淋巴結陽性或高危淋巴結陰性乳腺癌患者中TaxAC方案（包含TAC方案和AC序貫T方案）優於TC方案，其在無侵犯性疾病生存率（iDFS）上獲益更加明顯，但OS無顯著差異。

而今年ASCO公布更新數據的WSG PlanB研究則發現，蒽環類藥物對早期乳腺癌患者化療後的DFS與OS均無顯著影響，與4×EC→4×T相比，6×TC對HER2陰性的早期乳腺癌患者（臨床高危、基因評分中高危）同樣有效。

小結

① Luminal A型患者：化療對於其中部分患者仍不可或缺：≥4個陽性淋巴結患者推薦優選AC-T方案；對於1-3個陽性淋巴結患者，在RxPONDER研究結果出爐前，TC、TX或AC-T方案均是合理選擇。

② Luminal B型（HER2陰性）患者：絕大部分需要化療且推薦優選AC-T方案。

對於該類型患者，化療聯合抗HER2是輔助治療的標準。

經典的BCIRG 006研究表明，TCbH和AC-TH較AC-T顯著延長DFS，其中TCbH方案的心臟毒性較小。而HER2陽性小腫瘤還有其他減法的選擇：

HER TC研究結果顯示，對於HER2擴增低風險的乳腺癌患者，TC4H方案是pT1ab,N0患者非常好的選擇，其3年DFS和OS均達到了100%，且與TOP2A 擴增狀態無關；這一方案在2017St.Gallen投票中獲得了大部分專家的支持。

APT研究結果表明紫杉醇聯合曲妥珠單抗對於HER2陽性（N0）的I期乳腺癌患者同樣有效。

除了減法，HER2陽性乳腺癌有沒有加法的選擇呢？

在APHINITY研究中，HER2陽性、淋巴結陽性或高危淋巴結陰性的乳腺癌患者隨機分配進帕妥珠單抗組或安慰劑組，兩組患者均接受為期1年的化療聯合曲妥珠單抗輔助治療，結果發現高危HER2陽性患者加用帕托珠單抗可顯著提高患者的iDFS。

小結

① 化療聯合抗HER2是輔助治療的標準。

② BCIRG 006研究的AC-TH及TCbH兩大方案，在療效相當的情況下，應考慮患者的安全性與耐受性問題，根據患者不同的身體情況選擇相應的方案（如老年患者，心臟毒性風險增加）。

③ TC4H和PH方案對於小腫瘤低危患者都是合理的選擇，在pT1ab,N0患者中尤以TC4H方案為更佳。

④ 雙靶向藥物聯合在輔助治療中仍處於探索階段，高危HER2陽性患者可考慮加用帕托珠單抗。

由於三陰性乳腺癌（TNBC）缺少合理靶向治療所需的生物標記，所以非特異性的細胞毒性抗腫瘤化療是對抗TNBC的有效手段，並且是唯一被證實可預防複發、改善TNBC病人生存的系統療法。目前St.Gallen共識推薦：

· 蒽環-紫杉為TNBC的基礎化療方案（2017St.Gallen投票中，分別有55.8%和94%的專家認為I 期及II-III期患者的化療方案應包含蒽環-紫杉）；

· 「劑量密集」方案並不優選。其原因主要是ECOG1199結論並不充分，在該研究的亞組分析中，TNBC每周紫杉醇（P1）方案似乎改善了患者的DFS和OS，但亞組結果屬於事後探索性分析，而非預先設定，難免會帶上「片面」的色彩，無法定論紫杉醇單周的優勢地位，故多西他賽三周方案（D3）和P1方案都是目前TNBC患者有效的化療選擇。

紫杉類藥物在TNBC中的基石地位已經得到大家的公認，但蒽環類藥物仍然存在一些爭議。

ABC研究告訴我們蒽環顯著改善了TNBC患者的DFS，但2016 SABCS發布的DBCG07 READ研究結果卻顯示TNBC患者使用蒽環類方案的複發風險並未下降，TNBC是否真正需要蒽環還有待進一步確認。

所以相比於另外兩個分子分型的乳腺癌，TNBC目前更多的是考慮加法的問題。例如以往多項鉑類的新輔助治療研究認為增加卡鉑可以提高TNBC患者的病理完全緩解率（pCR）；CREATE-X研究結果顯示卡培他濱可有效改善TNBC患者的DFS與OS；I-SPY2研究發現PARPI新輔助治療TNBC患者的pCR率更高等，都為TNBC化療方案的優化帶來了新的啟示。

小結

① TNBC患者選擇紫杉類為基礎的化療方案已被證實能帶來生存獲益，而把TNBC患者（特別是高風險的患者）從接受輔助蒽環類治療中刪除，目前尚不成熟。

② ECOG1199研究TNBC亞組結果並未證實紫杉醇單周方案優於多西他賽三周方案，還需進一步的大型前瞻性研究結果驗證。

③ 鉑類、卡培他濱、PARPI的應用對部分TNBC患者也可帶來生存獲益，有待進一步大型臨床研究證實。

「乳腺癌化療是一門藝術，目前還有很多需要我們權衡的情況。要說精準時代化療的地位，我相信在一定時間之內，它還是能續寫不死的傳奇！現在，我們要做的是：合理推理，不隨意演繹；遵循證據，不默守陳規；重視療效，也重視毒性；關注疾病，也關注宿主。」

2

不同類別晚期乳腺癌化療地位

王樹森教授

晚期乳腺癌需要多學科、規範化的管理，其治療的主要目標是在保證患者生活質量的前提下降低腫瘤負荷、減少轉移、緩解癥狀和延長生存。化療是晚期乳腺癌管理的基礎手段之一，而紫杉類藥物在最新版美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南中一線治療的重要地位不可動搖。因此，王樹森教授在此次報告中重點分析了紫杉治療相關的3大熱點問題。

Cochrane Collaboration薈萃分析發現兩組OS相似、聯合治療組的客觀緩解率（ORR）較好，但單葯序貫治療組的無進展生存期（PFS）有獲益趨勢。

·中國抗癌協會推薦將耐受性和生活質量作為優先考慮因素的患者採用單葯序貫，需要使腫瘤迅速縮小或癥狀迅速緩解的患者可選擇聯合化療；

·歐洲腫瘤學會（ESMO）推薦單葯序貫化療（除非醫學禁忌或患者不願意使用），而臨床進展迅速、內臟轉移危及生命、需要快速控制癥狀或疾病的患者可考慮聯合化療；

·NCCN指南在這一問題上並沒有特別闡述，但對於HER2陽性患者優先推薦單葯化療聯合抗HER2治療，並且認為非蒽環化療方案的安全性更好。

KA14/166研究評估了對既往紫杉（新）輔助治療複發的晚期乳腺癌患者紫杉再次治療的療效，結果顯示紫杉一線治療ORR高達58.5%（不低於激素/其他化療），PFS、OS不低於卡培他濱；二/三線治療ORR也超過40%。

另一項評估紫杉一線/多線治療既往紫杉（新）輔助治療後複發晚期乳腺癌患者的隊列研究表明，對於既往紫杉（新）輔助治療複發晚期乳腺癌患者，紫杉一線治療ORR高達48.6%，OS為1.3年。

此外，TX vs. NX後卡培他濱維持治療晚期乳腺癌的III期臨床研究發現，多西他賽晚期一線療效不受既往紫杉（新）輔助治療影響，既往接受紫杉醇（新）輔助治療後接受TX-X晚期一線較NX-X方案PFS和OS顯著獲益。

所以AGO指南推薦既往紫杉（新）輔助治療的晚期乳腺癌患者可繼續使用紫杉治療；ESMO指南則認為既往蒽環/紫杉類治療的患者，只要DFS超過1年即可再次採用紫杉治療。

對於HER2陰性乳腺癌，SO14999研究比較多西他賽單葯和多西他賽+卡培他濱聯合用藥療效後發現，聯合用藥組的ORR、中位至疾病進展時間（TTP）及OS均優於單葯組。

2017年發表的日本多中心III期JO21095研究同樣證實低劑量多西他賽（60mg/m2）聯合卡培他濱顯示出更佳的PFS和OS的優勢，也為探索更適合中國人群的臨床應用提供了參考依據。

ESMO指南對於TNBC沒有特別推薦的化療方案，僅認為BRCA突變患者可能對鉑類敏感；而中國抗癌協會則建議TNBC（特別是年輕患者）行BRCA基因突變檢測，對於考慮一線使用聯合方案治療的患者，推薦含順鉑的聯合方案。

在比較單藥方案的TNT研究中，BRCA1/2突變患者使用卡鉑有獲益，但卡鉑在整體人群中卻沒有優勢；而多西他賽與鉑類聯合方案（TP）的研究則顯示較多西他賽聯合卡培他濱（TX），患者PFS和OS獲益更大。

NCCN和ESMO指南對於HER2陽性乳腺癌的一線治療方案均推薦化療+雙靶向；中國抗癌協會HER2陽性乳腺癌臨床診療專家共識推薦化療聯合曲妥珠單抗，其中蒽環類治療失敗的患者首選紫杉聯合曲妥珠單抗作為一線方案，紫杉類治療失敗的患者可選擇曲妥珠單抗聯合長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。

CLEOPATRA研究對比多西他賽聯合曲妥珠單抗和多西他賽與帕妥珠單抗雙靶向聯合曲妥珠單抗的療效發現，聯合帕妥珠單抗獲得了有史以來最長的PFS（中位PFS18個月），OS達到56.5個月。

小結

① 化療依然是晚期乳腺癌重要的治療手段，紫杉一線治療的重要地位不可動搖。

② 對於新診斷及既往紫杉（新）輔助治療的晚期乳腺癌患者，仍可繼續採用紫杉治療。

③ 晚期乳腺癌的治療以分子分型為基礎：對於HER2陰性晚期乳腺癌，TX方案是重要選擇；對於TNBC, 可以考慮多西他賽聯合鉑類；對於HER2陽性晚期乳腺癌, TH是該類患者的一線優選, 有條件時, 可在此基礎上聯合其他抗HER2靶向藥物。

「雖然乳腺癌治療方案不斷更新，但總體而言，化學治療仍然是晚期乳腺癌最常使用的治療方法，即使是HER2陽性的乳腺癌和TNBC，都要在不同階段考慮到化療的使用。值得一提的是，節拍化療作為一種低劑量、高頻率的化療給葯新模式，已經在晚期乳腺癌治療中顯現出一定的療效，我們期待大規模前瞻性研究驗證其在乳腺癌化療中的價值。」

在所有分子分型的治療中，無論高危還是低危，無論加法還是減法，無論單葯還是聯合，自1998年進入中國以來，多西他賽共同見證了20年中國乳腺癌化療的發展，始終成為乳腺癌治療的基石與核心，在精準化療時代下，承載著乳腺癌化療精準發展重任，已然成為化療的領導者。

SACN.DOC.17.09.6862a，有效期至2018年12月

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