睡眠與呼吸

美國丹佛National Jewish Health的學者Kelly Newton等近期就睡眠和呼吸之間的相互作用發表了綜述，文章近期發表在Clinc Chest Med上。現全文編譯如下：

關鍵點

通氣是通過神經生理控制和機械效應作用之間複雜的相互作用來調節的。

睡眠中體位相關的上氣道狹窄和超重會影響呼吸和氣體交換。

某些疾病狀態中，如慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、限制性呼吸系統疾病、神經肌肉疾病和心臟疾病，會導致這些變化效應被進一步放大。

研究背景

睡眠時的呼吸控制是一個複雜的生理過程，不同於清醒時的呼吸控制。宿主疾病狀態會影響複雜的神經和呼吸機制，包括特異的睡眠相關解剖特點（如：上氣道、肋間和膈肌）。

上述任何因素的紊亂都會導致氣體交換的異常，如：低氧血症、高碳酸血症或睡眠呼吸紊亂（其中包括打鼾、阻塞性和中樞性呼吸暫停、潮式呼吸、比奧呼吸和各種低通氣綜合征）。

本文會具體討論睡眠時呼吸的調節以及睡眠呼吸紊亂疾病的篩查、診斷和目前的治療方案。

睡眠時呼吸的神經控制

延髓呼吸神經元，包括背側呼吸組（DRG）和腹側呼吸組（VRG），和支配咽和喉部肌肉的顱神經運動神經元接受從腦橋呼吸組神經纖維傳出的信號。

孤束腹外側核的背內側髓質含有吸氣神經元；而VRG含有疑核、呼氣神經元（Bo¨ tzinger複合體）和吸氣神經元（pre-Bo¨ tzinger複合體）。Pre-Bo¨ tzinger神經元複合體能產生基本呼吸節律、有「起搏點」的特性。

傳入神經（來自肺、頸/主動脈化學感受器和壓力感受器的迷走神經）將信息傳遞到背側呼吸組和延髓孤束的各種亞核。PaCO₂、PaO₂、酸鹼平衡（pH）和血壓信息通過吸氣和呼氣神經元整合後也傳遞到腹側呼吸組。

支配咽喉部肌肉的運動神經元位於疑核和顱尾延展區。腦神經（舌下神經、三叉神經和面運動神經）支配上氣道肌肉，保持上氣道通暢。最後，DRG和VRG神經元將信號傳導至脊髓運動神經元，從而支配呼吸肌。

呼吸脊髓延髓區、運動前神經元和運動神經元負責產生呼吸節律和中樞呼吸驅動。對於呼吸節律的產生有數種理論，包括：起搏點產生、網路產生和混合產生。在吸氣過程中，中樞神經元（DRG和VRG）支配膈神經和肋間神經運動神經元。呼氣神經元抑制吸氣神經元，從而使呼氣動作得以完成。

咽部肌肉運動神經元活動的控制機制不同於脊髓呼吸肌肉的控制機制。網狀結構主導了舌下運動神經元的吸氣驅動，提供了呼吸系統的強直驅動。這會對睡眠時呼吸產生顯著影響。呼吸和非呼吸（體位/行為）功能肌肉的活動，如肋間肌和咽部肌肉，在睡眠時往往受到抑制。

睡眠時的呼吸生理

呼吸肌沒有自主節律性，必須通過中樞進行控制。頸/主動脈化學感受器和壓力感受器的化學信號（PaO₂和PaCO₂）、迷走傳入神經元的機械信號（肺的拉伸、壓縮和阻塞）以及行為信號（覺醒刺激）會作用在呼吸中樞，對呼吸節律起到調節作用。

缺氧

睡眠時缺氧對呼吸的刺激作用是相對遲鈍的。有研究發現，缺氧對呼吸的刺激作用是有性別差異的。清醒狀態下，相比女性，男性對缺氧的反應更敏感。男性非快速眼動（NERM）睡眠中，缺氧對呼吸的刺激作用相較睡眠時是下降的；但女性清醒和NERM睡眠中，缺氧對呼吸的刺激作用水平類似。

這是否是絕經前婦女睡眠呼吸紊亂疾病患病率較低的原因，目前仍不得而知。隨著睡眠呼吸紊亂疾病的進展，快速眼動（REM）睡眠中缺氧對呼吸的刺激作用也會出現下降。二氧化碳過度通氣造成的低氧血症並不是常見的覺醒刺激，所以對這類患者即使動脈氧飽和度已經下降到70%時，這些患者仍可處於睡眠狀態中。

高碳酸血症

高碳酸血症對呼吸的刺激作用在睡眠中也會下降，在REM睡眠中變得最遲鈍。缺氧情況下，女性高碳酸血症對呼吸的刺激作用在NERM睡眠和覺醒狀態下並沒有顯著差別。相較男性，女性睡眠中的通氣反應更好。

當呼氣末二氧化碳水平超過正常範圍15mmHg以上時，高碳酸血症會促使患者從睡眠中覺醒。同時並發的低氧血症會增加機體對高碳酸血症的敏感性。

氣道阻力

氣道阻力的增加，包括吸氣阻力或吸氣時氣道閉塞造成的氣道阻力的額外增加，都會導致覺醒的發生。在NERM睡眠2期、3期和REM睡眠時，吸氣阻力增加會導致覺醒頻率增高。慢波睡眠時，因吸氣阻力增高而導致覺醒的發生頻率最低。相反的，REM睡眠中，因氣道閉塞導致覺醒的發生頻率較高。

睡眠時上氣道肌肉張力下降，導致解剖結構改變，這使得睡眠時上氣道阻力增加明顯。睡眠時體位改變或靜脈充盈會使氣道阻力增加更明顯。

1）睡眠時的呼吸規律

睡眠會導致不規則呼吸模式進一步發展，特別在NERM睡眠1期和2期時。當二氧化碳敏感性和閾值從清醒（低）水平進展為睡眠（高）水平時，周期性呼吸，包括偶發的中樞性呼吸暫停，出現頻率可以增加。

已有研究證明，低碳酸血症伴或不伴缺氧均可誘導NERM睡眠中不規則呼吸模式的產生。絕經前婦女的窒息閾值比絕經後婦女及男性都要來的高。低碳酸血症伴隨氣道阻力的增高可導致阻塞性呼吸暫停的出現。

2）睡眠時的呼吸肌功能

相較直立位，仰卧位時功能殘氣量顯著下降。這是因為仰卧位時腹壓增加導致胸壁擴張能力相對下降。REM期間，肋間肌會出現睡眠相關張力下降從而導致胸壁順應性下降，使得膈肌成為唯一的呼吸肌。呼吸肌張力、高碳酸血症水平及化學感受器對低氧的敏感性下降均可導致REM睡眠中低通氣的發生。

睡眠中其他重要的呼吸生理變化包括：1）對彈性載荷通氣反應下降，2）分鐘通氣量下降，3）上氣道阻力增加。低潮氣量是造成分鐘通氣量下降的主要原因，呼吸頻率改變相對較少，吸：呼比幾乎沒有變化。

臨床意義

睡眠相關通氣驅動障礙、對高碳酸血症反應遲鈍以及上氣道阻力增進均會導致睡眠相關呼吸紊亂的進展。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合症（OSA）是由一系列因素共同作用的結果，包括上氣道塌陷、頦舌肌的低反應性和低覺醒閾值。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合症

目前估計OSA患病率大約為5%-10%。氣道塌陷和擴張情況決定了上呼吸道的通暢程度。當達到臨界閉合壓（Pcrit）時，上氣道會出現塌陷。下頜後縮、扁桃體/腺樣體腫大和夜間腺體分泌會導致Pcrit增高，從而增加阻塞性睡眠暫停低通氣發生的可能性。

包括頦舌肌在內的上氣道括約肌活性，是由位於延髓控制呼吸模式產生的神經元所調控的。覺醒刺激則是通過促覺醒神經元和位於喉部的機械感覺神經元調控。睡眠時傳入到咽部肌肉的中樞呼吸信號減少，反射性括約肌活性及頦舌肌和齶部張力也下降。睡眠及仰卧位時，氣道壁張力也出現下降。

上述這些因素均會導致上氣道塌陷、氣流受限風險增加。為了克服巨大的氣道阻力，呼吸功會增加，反過來導致PaCO₂水平上升。

當OSA患者難以耐受氣道正壓治療或面罩不舒適，均會導致接受氣道正壓治療的OSA患者睡眠中斷。氣道正壓治療也可導致中樞性睡眠呼吸暫停的出現。

中樞性睡眠呼吸暫停

閉合系統反應效應（GL）的增加可以解釋中樞性睡眠呼吸暫停中部分影響睡眠呼吸化學調控的病理生理學機制。簡單來說，任何刺激都會產生特定的應答。當該應答達到了刺激預想方向和程度時，這種應答就是恰當的，這時對個體內環境來說也是穩定的。

相反的，如果對刺激表現為應答延誤或應答效果過分放大，則可能導致個體內環境不穩定。

控制和效應增益都會影響GL。控制增益代表化學感受器，而效應增益代表了排出二氧化碳的通氣效率。當控制增益增加時，PaCO₂水平輕微的變化就會輕易達到窒息閾值（如：高碳酸血症反應）。而效應增加時，就意味著輕度的通氣改變會出現二氧化碳清除率大幅度提高。

睡眠會導致功能殘氣量、代謝速率、心輸出量下降，PaCO₂水平升高，這些都會導致呼吸不穩定和中樞性睡眠呼吸暫停易感性的增高。

複雜睡眠呼吸暫停是指對於那些有阻塞性或混合低通氣綜合症患者，在治療或上氣道手術期間出現急性的、持續的或加重的中樞性睡眠呼吸暫停。這些患者若基礎PaCO₂水平和呼吸暫停閾值之間間距很小，或這些患者存在對PaCO₂的敏感性增高，那麼他們有很大的可能會進展為複雜睡眠呼吸暫停綜合症。

阻塞性肺部疾病

睡眠可顯著影響氣體交換。對COPD患者來說，睡眠時呼吸流量下降、呼吸功增量反應降低、通氣反應減弱和通氣灌注不匹配都會導致低氧血症和高碳酸血症的發生。在REM睡眠期，COPD患者血氣變化特變明顯。

COPD患者往往有失眠、頻繁夜醒和睡眠效率的下降。肺氣腫患者中，內源性呼氣末正壓的存在、過度通氣和阻力負荷下降均可刺激肺部機械感受器從而導致覺醒的發生。夜間咳嗽和氣喘（據報道53%的患者有上述表現）可破壞睡眠的連續性。COPD/OSA重疊綜合症可導致睡眠碎片化。

COPD患者的睡眠問題是COPD急性加重，呼吸相關急診就診和全因死亡率的一個預測標誌物。

限制性肺部疾病

嚴重睡眠障礙可使慢性間質性肺部疾病加重。夜間呼吸困難和咳嗽、呼吸功增加以及異常氣體交換均可影響睡眠質量。睡眠質量的下降可反過來使日間更疲勞，活動程度下降。

無創通氣可改善因限制性胸部疾病導致的慢性呼吸衰竭患者的血氧飽和度，提高睡眠質量。

總結

睡眠狀態可以顯著影響呼吸生理，包括對缺氧和高碳酸血症的通氣反應、上氣道和肋間肌肉的張力以及潮氣量和分鐘通氣量。這些改變可在特定疾病狀態下被進一步放大，如COPD、限制性呼吸系統疾病、神經肌肉疾病和心血管疾病。