藏在DNA中的癌症密碼

美國杜克大學癌症生物學博士李治中做客小谷圍科學講壇。

今年的諾貝爾化學獎，被頒發給了三位高齡科學家。因為他們從分子水平上，揭示了細胞如何修復損傷的DNA以及如何保護遺傳信息，為人類了解活體細胞是如何工作提供了最基本的認識，有助於新癌症療法的開發。癌症為什麼會發生？DNA修復與抗癌之間有何關聯？10月27日晚，美國杜克大學癌症生物學博士、諾華製藥癌症新葯開發部資深研究員菠蘿（本名李治中），做客147期小谷圍科學講堂，揭秘今年諾貝爾化學獎和癌症治療之間的關係。

DNA為何會出錯？

隊伍龐大出現錯漏很正常

現代科學的進步，使得人類對醫學領域的研究越來越微觀。染色體、DNA、基因層面的研究發現越來越多。比如科學家發現人類攜帶者23對染色體，每一個DNA上有兩對、30億個鹼基，鹼基以T、C、G、A形式穩定組合成了完整的DNA雙螺旋。如此龐大的隊伍，偶爾出現一個小範圍的錯漏，再正常不過。於是就有了DNA的缺失、插入、重複的問題。

DNA出錯是一個很醫學專業的問題，究竟什麼是丟失？什麼是插入和重複呢？李治中以非常淺顯的例子說明了這些問題。「假設『菠蘿我愛你』這句話是正常的DNA排序，出現DNA丟失就是『菠蘿愛你』，插入就可以是『菠蘿我不愛你』，而重複就變成了『菠蘿菠蘿我愛你』」。所謂的修復機制，就是人類自身有一套強大的DNA糾錯機制，會自行將這些錯漏修正回原本正常的軌道上來。一旦這些修復機制出現錯誤，便有了各種各樣的疾病出現。「比如有一種疾病叫早衰症，就是因為DNA序列中的一個鹼基出現了錯誤，一個原本是C的鹼基，被替換成了T.於是10歲孩子就會衰老成80歲的模樣。」

李治中表示，「我們生活在一個非常危險的世界裡，食品安全、環境狀況、生活習慣等很多種途徑在破壞DNA的雙螺旋結構，類似的突變每時每刻都在發生，所以經常性出現DNA丟失、插入、替換，於是就有了細胞對生命的解讀錯誤，會出現非常嚴重的後果。今年的諾貝爾獎獲得者的貢獻，就是發現了在DNA出錯後，怎麼防止這種不利的突變持續下去。

癌症為何會發生？

DNA出現錯誤或修復不當

從一個正常、健康的人，到一個癌症患者，其實也是因為人類在患病的過程中出現了DNA層面的錯誤或修復不當。「將一輛正常的汽車開向山崖至少需要兩個條件，其一就是車速過快，其二就是剎車壞掉了。正常的人到癌症發生，也需要類似的兩個條件。」醫學領域通過長期的研究發現，癌症的發生第一步需要癌細胞必須增強、推進細胞的生長，第二步就是防止癌細胞過快生長的抑制機制被拆卸了。癌細胞的生長毫無禁忌，根本就停不下來。

現代醫學界在上世紀80年代就建立了一套關於大腸癌生成的模型。直至今日，這個模型還被證實是科學有效的。從正常的大腸到癌前病變大腸，繼而到癌變大腸，其間需要經過20-40年的過程。所以結直腸癌在老年群體中非常高發，而年輕人少見。除非是林奇綜合征的患者，這類患者發生了一個關鍵的基因突變。這就很嚴重，這就像警察去幹壞事，或者紀委開始腐敗，比你一般的腐敗更嚴重。因為這個基因原本是用來抑制癌症、正常修復DNA的基因。現在它表示消極怠工甚至助紂為虐，一般人出現100個DNA錯誤，能修復99個，但林奇綜合征的只能修復90個，其患癌幾率也就大大增加了。

癌症生成的過程，其實就是人類自身的致癌基因和抑癌基因的博弈過程。「一旦抑癌基因出現了突變，人類就失去了控制癌症的剎車；而致癌基因突變，更像是猛踩油門，將人類這台精密的騎車速度提升到了危險的速度。」

基因檢測有用嗎？

醫學界出現安吉麗娜現象

說起DNA出錯或基因突變這個問題，不得不說好萊塢明星安吉麗娜·朱莉的兩次預防式手術。其做出切除乳房、卵巢的舉動，正是早早地發現了她的抑癌基因出現了錯誤。因為BRCA1-2基因的突變，她的母親、阿姨、姥姥都死於乳腺癌或卵巢癌。「BRCA就是一種典型的抑癌基因。它和一種名為PARP基因構成了女性抑制乳腺癌和卵巢癌發生雙保險。一旦出現DNA錯誤，這兩個基因將主要負責修復。朱莉的問題是BRCA基因突變後，其修復能力非常孱弱。估算其乳腺癌、卵巢癌的發病率極高。」

幸運的是，安吉麗娜·朱莉將自己的家族病史告訴了自己的健康醫生，隨後又清晰地找到了這一基因突變的證據。於是就有了先摘除乳腺、後摘除卵巢的兩次手術。「由於朱莉的示範作用，在歐洲、加拿大進行該單一基因檢測的人群增加了三倍，在醫學界被稱之為安吉麗娜現象。」

其實在製藥領域也早早就關注到了，BRCA基因突變與乳腺癌、卵巢癌之間的關係。BRCA基因突變，暫時還很難通過藥物來予以糾正。但藥物研究者從BRCA的本職工作入手，敲定了藥物研發方向。已知BRCA與PARP基因一道構成了抑制乳腺癌、卵巢癌生成的雙保險。現在BRCA病了不能工作造成了混亂，那就乾脆將PARP基因也封閉起來，讓整個封閉乳腺癌、卵巢癌的工作完全無序。「癌症中的致癌基因就在這種混亂、無序的環境中被消滅。」李治中說基於這樣的一個認識，美國已經開發出了PARP基因抑製藥物，並投入到了醫學臨床用於預防和治療癌症。

人類會戰勝癌症嗎？

「還沒完全失去這場戰爭」

從1971年，美國總統尼克松簽署美國國家癌症方案，立志20年內幹掉癌症。直到2004年乃至現在，人類和現代醫學還是無法徹底戰勝這一惡性腫瘤，尤其是晚期癌症，醫學界一度非常悲觀。「實際上，我們沒有完全失去這場戰爭。」李治中表示，在成年慢性粒細胞白血病治療上，現代醫學、藥物研發機構首先發現了該疾病的突變基因，並隨之針對性地研發出了抑制這一突變的第一代腫瘤靶向藥物。在沒有進行骨髓移植的情況下，單純用藥物也能控制好這一疾病的遷延發展。越來越多的同類患者，通過這一藥物存活了超過20年以上。

在2010年，美國女孩艾米麗查出了急性淋巴細胞血病。大劑量放化療後2011年複發，再放化療，2012年再度複發，很快被醫學領域判定為死亡在所難免。但費城兒童醫院的一位醫生，決定將孩子的免疫細胞全部拿掉，重新放置經過處理，能夠識別癌細胞並加以見面的免疫細胞。在處理了孩子的手術後的高熱反應問題後，孩子2個月出院時被證實無癌。1年後無癌，去年檢查時兩年無癌生存。

於是在腫瘤治療領域，類似的免疫新療法又被重點研究。「在1954年之前，現代醫學很確定的人類無法在4分鐘內完成1英里長的跑步。但牛津大學的醫學生羅傑班尼斯特，第一個用3分59秒4完成之後，越來越多的運動員突破了這一所謂禁忌。」在李治中看來，現代的醫學進步和人類的抗癌道路，勢必也將是這樣。總有攻克、突破紀錄的那一刻。

同場加映

癌症「流言」孰真孰假？

1.霧霾致癌？真！

霧霾是一級致癌物，屬世界衛生組織界定的絕對致癌物。它其中含有的硫氧化物、氮氧化物本身就有較強的致癌作用。其次，微小顆粒可進入人類的呼吸循環系統，而人類要吞噬這些細微顆粒，就得調動細胞進行分裂。這就涉及到DNA的複製，30億個鹼基的不斷複製，勢必會導致複製的過程中出錯，於是產生了基因突變，繼而導致癌症的發生。

2.中國未來30年肺癌會持續增加？真！

對，因為中國居高不下的吸煙率，且控煙措施一直沒得到有效的貫徹。煙草也是一級致癌物。而從吸第一口煙到最後患肺癌，其間需要30年的過程。美國的經驗顯示，在進行有效控煙30年後，其不斷高發的肺癌，才開始出現下降曲線。如果中國能夠現在開始控煙，中國的肺癌發生曲線將會在30年後的2046年出現下降。

3.室內污染比室外污染更容易致癌？真！

劣質裝修材料含有甲苯二異氰酸酯、有機揮發物、石棉、氨、氡等致癌物。加上室內油煙、殺蟲劑，都是致癌物。污染後的室內密閉環境比之外環境更致癌。

4.手機wi-fi、高壓線致癌？假！

我們將輻射分為電離輻射、非電離輻射兩大類型。核爆、強放射物等產生的高能電離輻射確實能打斷DNA的穩定鏈接，造成DNA缺失、出錯。但手機Wi-Fi、高壓電所產生的非電離輻射，不能打斷DNA，從理論上來講，不會造成DNA出錯、基因突變。流行病學的調查顯示，高壓電線操作工的癌症發生率，並不比正常人群要高。

5.牛奶致癌？假！

結論不對。其形成牛奶致癌結論的論據，為人類為唯一終身服用牛奶的動物，以此類推出牛奶致癌的結論很匪夷所思。

6.酸性體質致癌？假！

這應該是最神奇的營銷案例，從來沒有人去動態地監測人類血液的酸鹼度。而提出這一看法的人建議人去檢測唾液，而唾液為一種酸性消化液，其PH值本就介於6.7-7.1之間，因此任誰去檢測，都是酸的。此外，全宇宙酸性體質的學術論文0篇，沒有經過認真、嚴謹的實驗。這一結論，更多是那些推出所謂排酸產品商家的營銷手段。

采寫/攝影：南都記者王道斌