Nature：引領生物醫學革命，人類胚胎幹細胞搶佔領導權！

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胚胎幹細胞——人體類的「萬能細胞」，近20年里不斷地釋放著洪荒之力，在臨床醫學生物學領域裡掀起了驚天巨浪，已然成為了引領生命科學領域革命的領頭羊。然而就胚胎幹細胞的研究歷史而言卻並非一帆風順的，不過這期間波折不斷，卻依然堅定不移地曲折前行。

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1981年，那是幹細胞研究的春天。那一年研究人員成功地從小鼠胚胎中培養出幹細胞，並發覺這些細胞不僅可以自我複製，還可任意轉化為身體中200多種細胞類型的其中一種。此後便開啟了科研的新世界大門，胚胎幹細胞研究一片欣欣向榮，但是在此繁榮之上卻也飄著一朵令人不安的烏雲——靈長類的胚胎幹細胞始終不能在體外培養。

好在功夫不負有心人，Wisconsin–Madison大學的生物學家James Thomson花費了14年的時間才成功體外培養出了猴子的胚胎幹細胞。三年後，Thomson再次通過捐贈的未用於生育治療胚胎成功建立了世界上第一個人類ES細胞系。如此創舉看似為該領域迎來了生機，可誰料九九八十一難才剛剛開始。

顯然，Thomson的這一發現立即在社會上引起了廣泛的倫理爭議。大部分批評者是來自宗教界，他們認為胚胎是人類的組成部分，並希望阻止任何涉及破壞它們的研究。因而2001年，美國總統 George W. Bush則限制了政府對少數現有的胚胎幹細胞系研究的資金資助；其他國家，如德國和義大利，則完全禁止建立人類胚胎幹細胞系研究。

這也迫使意欲從事該領域研究的科研者們轉而尋求私人或州的資金資助。因而有關胚胎幹細胞研究仍在繼續進行。澳大利亞、新加坡、以色列、加拿大和美國等國的研究者很快就報告說，他們已經將胚胎幹細胞轉化為神經元、免疫細胞和心臟細胞。

這些研究人員提出了體細胞核移植重新編程技術——將成年供體細胞的細胞核被轉移到已經去核的卵細胞中（此方法已經成功克隆多莉羊），並認為這種方法可提供一種無限的動態細胞來源，且與細胞供體具有相同DNA。

雖然2005年韓國科學家Woo Suk Hwang謊稱可以上述方式分離到幹細胞，但其實直到2013年，俄國研究員Shoukhrat Mitalipov領導的研究小組才終於成功實現幹細胞分離。就在倫理問題的軟肋與學術醜聞帶來的負面影響幾乎壓垮了這個初露鋒芒的學術領域時，誘導多能幹（iPS）細胞的發現在2006年里橫空出世，成為該領域中最大創新成果。

2006年，日本京都大學的幹細胞生物學家Shinya Yamanaka巧妙利用4種遺傳因子——Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4，將成年小鼠細胞逆轉為胚胎樣狀態。次年，他和Thomson在人類細胞中取得了同樣的結果。iPS不但可以為科學家和醫生們源源不斷地提供優質的幹細胞，而且還很巧妙地繞開了一切倫理問題。

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因而許多人預測，iPS細胞很快會在研究領域取代胚胎幹細胞（ES），但這並未發生。2006年後，ES細胞研究相關文獻迅速增長，且自2012年以來每年增長約2,000篇。部分原因是研究者iPS技術存在多項技術缺陷，並始終認為相較之下，ES細胞是重編輯技術的黃金標準。

另外，2007年日本科學家Yoshiki Sasai發現了一種名為ROCK抑製劑的分子，可阻止ES細胞從它們繁殖的細胞群中移出時死亡，使其移植入新環境的成功率高達到27％。而該技術則為胚胎幹細胞研究帶來了另一個新的」黃金時代」。

而耶路撒冷希伯來大學的Egli和Nissim Benvenisty所獲取的ES細胞系只有正常染色體數目的一半，即「單倍體」ES細胞，則推翻了長期以來人類生物學的概念，也便於人們了解基因如何在發育中發揮作用，因為它們只有一套基因可以提供更直接的結果。

現如今只要基於正確的信號分子和3D環境，研究者就可在培養皿中將胚胎幹細胞形成複雜的組織，如類器官。此外，ES細胞的新來源也提供了其他遺傳疾病研究工具。

比如2004年，芝加哥的生殖醫生開始通過體外受精產生、因具有遺傳缺陷而用於生育治療的胚胎建立ES細胞系，並創建地中海貧血、亨廷頓病、馬凡氏綜合征、肌營養不良和其他遺傳病症的細胞模型。2007年，研究人員利用ES細胞來鎖定導致認知障礙的分子變化，這種變化被稱為Fragile X綜合征。

雖然iPS細胞有一個潛在的優點——因其與患者的組織細胞具有相同DNA，則在細胞移植時不會引起免疫反應。但對於大多數遺傳性疾病如1型糖尿病，從患者產生的iPS細胞將含有導致該問題的突變，顯然這些細胞必須經過修改才能獲得治療益處。因而，ES細胞仍然具有重要的輔助作用。

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而胚胎幹細胞研究工作中所面臨的一個問題是向機體引入細胞，使它們不被免疫系統破壞。 針對此，Semma Therapeutics公司則將幹細胞放置於在一個容器中，可使營養物質和胰島素分泌出來，但同時會阻礙對免疫細胞的進入，預計該設計將會在三年內開始臨床試驗；ViaCyte公司則在重新設計其封裝技術後，2014年重新啟動了一項類似臨床試驗；而其他公司，如丹麥的Novo Nordisk公司則啟動了使用ES細胞衍生的細胞來治療糖尿病的項目。

然後是成本問題。幹細胞生物學家Jeanne Loring說，準備一個用於臨床的iPS細胞系將花費大約100萬美元，顯然這個價格令人望而卻步，但他也預計價格將會下降，並致力於研發iPS細胞用於治療帕金森氏病。

到目前為止，由RIKEN發育生物學中心的眼科醫生Masayo Takahashi啟動的一項旨在治療黃斑變性的iPS細胞人體試驗，已於2014年被停止了，因為研究者決定簡化過程和使用供體來源的幹細胞而不是患者來源的幹細胞。該項目在2017年重新啟動，但在1月份又遇到了另一個障礙，當時參與者的眼睛中出現了一種薄膜，必須手術切除。

黃斑變性一直是ES細胞治療的主要靶標。在美國、英國、韓國、中國和以色列至少進行過六次臨床試驗。3月19日，眼科主任Pete Coffey的研究團隊將由ES細胞獲取的一組細胞貼片植入兩個患者的受損視網膜中。在手術一年後，參與者恢復了閱讀的能力，儘管速度很緩慢。

目前幹細胞領域的許多人都認為ES細胞的下一個重大臨床突破將出現在帕金森病中。該障礙是由神經遞質多巴胺的丟失引起的，且已有6家公司和診所正在準備使用ES細胞或iPS細胞來取代產生多巴胺的神經元。

還有一個關鍵的問題是，在移植多能細胞前，多能細胞轉變成為成熟細胞的過程有多久。2017年開啟的中國試驗則移植了不分泌多巴胺的未成熟的神經前體細胞。研究人員稱，這些細胞的不成熟將幫助它們在移植後存活並融入新宿主的大腦。但是一組被稱為GForce-PD的ES-和iPS細胞試驗的領導者表示，越成熟的細胞可更可靠地轉變為產生多巴胺的細胞，並且不太可能失控。

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ES細胞研究如果能夠克服一些障礙，仍然有發展空間。一個大問題是如何獲取更多的細胞類型。Melton估計，迄今為止僅獲得了約十種與人正常細胞功能對等的細胞。而一些用途廣泛的細胞的獲得，如卵子和精子，在可預見的將來仍將是一個挑戰。

該領域也面臨資金的不確定性。科學家們經常聽到有傳言稱，美國總統Donald Trump可能會對ES細胞研究的聯邦資助施加新的限制。

儘管它們的研究的歷史頗多坎坷，但ES細胞已經反覆證明了它們的價值。目前研究者們已經學會了如何將細胞轉化為幾十種成熟的細胞類型，以及分化為身體各種組織和器官，並且將它們用於測試藥物、模擬疾病、以及越來越多地充當可被注射到體內的治療劑。

從2010年嘗試修復脊髓損傷開始，已經有十幾個來自ES細胞的臨床試驗——治療帕金森病和糖尿病等病症。一些研究人員甚至縮減了動物模型的使用，因為ES細胞似乎為研究人類疾病提供了更好的途徑。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/d41586-018-03268-4