CAR-T會讓開刀大夫失業嗎？

2016年「魏則西」事件將國內的細胞治療推上了熱門搜索，推上了頭條，輿論的影響是巨大的，人命關天，只有當「死亡」作為結果的時候，才能夠引發全社會的關注和大討論，於是既有某度為了大量莆田系的廣告費任由虛假細胞治療廣告橫行被整頓，又有國家問責各個地方的醫療機構，揭露了細胞治療的行業亂象，國內的細胞治療行業瞬間進入了「寒冬」，各路牛鬼蛇神被當頭棒喝，轉行的轉行，關門的關門，暴利的細胞治療景象一去不復返，但作為希望之星的CAR-T卻蒙上了一層陰影，全社會都在質疑，細胞治療真的有希望嗎？會不會還是騙人的。

前幾天FDA全票批准了來自諾華的全球第一個CAR-T療法，在全世界內掀起了一股熱潮，也給國內的細胞治療寒冬送來了小棉襖，怎麼一個溫暖了得，而這種新的細胞治療療法不僅再次被醫生、醫藥行業從業者、腫瘤患者所議論，也被普通老百姓所關注著，有人說「CAR-T馬上就能取代開刀大夫了」，這是真的嗎？一起來看看吧。

CAR-T第一人：Emily

（一）CAR-T是一株細胞

首先來玩拆字遊戲：CAR-T=CAR+T

T：代表T細胞

高中的時候就學過，血液里的T細胞可以通過身上的受體識別外來抗原的方式，開啟免疫系統的功能，清除病原體、有害細胞的異己成分，保持機體健康，但是腫瘤（tumor）的發生因為是內源的細胞惡性增殖的結果，再加上腫瘤細胞有一種逃避T細胞識別的分子機制，所以腫瘤的惡性增殖是T細胞所無法阻止的，但是科學家可以人為地改變T細胞上面的受體，使其可以識別腫瘤細胞。

CAR：Chimeric antigen receptors (CARs)

直譯就是「嵌合抗原受體」，也許有些童鞋覺得「Chimeric」晦澀難懂，那給大家解釋一下，它的詞根「Chimera」。某度的解釋如下：

Chimera是古代希臘神話中的怪獸。它由三部分組成，是一種會噴火的怪獸：它的前部是獅子，尾巴是一條蟒蛇，身子是山羊。

其實很容易理解了，就是幾個來源不同的物體組成一個新個體的意思。

同理，「CAR-T」是一株細胞，和咱們平常培養的293細胞一樣，是一株經過人工改造過T細胞，這個T細胞上面被裝載了「可以識別某種腫瘤的抗原的受體（receptor）」，另外經過改造的T細胞可以同種異體應用，這也擴大了CAR-T的應用範圍以及對降低治療成本有幫助。

CAR-T，改造後的T細胞上有紫色小柱子

(二) CAR-T不是某度上「包治百病」DC-CIK療法

免疫細胞治療（Immunotherapy）是採集患者外周靜脈血，在GMP實驗室內分離外周血單個核細胞，大量擴增出具有高效抗瘤活性的免疫細胞，再回輸到患者體內，達到增強患者免疫功能和殺傷腫瘤細胞的目的，常用的免疫細胞治療手段包括CIK、DC、TIL、DC+CIK細胞等。很顯然，DC-CIK是一類細胞，成分複雜不可控，而且特異性很低，治療的效果很差。

和沒能救活「魏則西」的DC-CIK相比，CAR-T具有如下優勢：

治療更精準。由於CAR-T 細胞是應用基因修飾病人自體的T細胞，利用抗原抗體結合的機制，能克服腫瘤細胞通過下調MHC分子表達以及降低抗原遞呈等免疫逃逸，讓腫瘤細胞無所逃遁；

可利用靶點較多。CAR既可以利用腫瘤蛋白質抗原，又可利用糖脂類非蛋白質抗原，擴大了腫瘤抗原靶點範圍；

殺瘤效果更持久。新一代CAR結構中加入了促進T細胞增殖與活化的基因序列，能保證T細胞進入體內後還可以增殖，CAR-T細胞具有免疫記憶功能，可以長期在體內存活，至少可以維持數月，而藥物持續時間只有幾十個小時。

（三）CAR-T對實體瘤也有效

什麼是實體瘤呢？這個主要是和血液癌症、淋巴癌相對應的稱呼，例如肺癌、乳腺癌、直腸癌、肝癌、黑素瘤等等，由於實體瘤是細胞不斷增殖之後的堆積而貼壁形成，可以被肉眼所見，而絕大部分的癌症都是以實體瘤的形式存在，而實體瘤也一直以來都是放療、化療等攻克的難題，一般情況下需要大夫開膛破肚，切下腫瘤塊，再輔以放療和化療的抑制，起到抑制腫瘤細胞增殖的作用，那麼CAR-T如果對實體瘤有效果，那豈不是拿手術刀的大夫就失業了嗎？

小鼠肝癌和腦膠質瘤獲得治癒

早在2015年，上海某醫院研發的CAR-T細胞製劑，能徹底消滅小鼠體內的肝癌細胞。在腦癌實驗中，他們設計的CAR-T則完全清除了小鼠顱內的膠質瘤。

臨床治癒膠質母細胞瘤

在2016年底，四大醫學期刊NEJM報道一例CAR-T治療實體瘤的案例。

研究人員對一名50歲腦瘤患者在手術、化療、放療6個月複發後，局部使用16次（6次手術病灶、10次腦室）針對IL13Rα2抗原的CAR-T後顱內和脊髓腫瘤消失，應答持續7.5個月，同時中樞細胞因子和免疫細胞增加。

小鼠胰腺癌和黑色素瘤獲得治癒

2017年發表在Journal of Clinical Investigation雜誌上的一項研究顯示，將混合的藥劑導入小鼠之後能夠有效減小小鼠胰腺癌以及黑色素瘤的腫瘤，而且治療效果比單獨注射T細胞要更高一些。

肺癌臨床治療取得進展

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬研究組在體外肺癌細胞系以及肺癌病人來源的異種移植模型中，驗證了CAR-PSCA和CAR-MUC1嵌合抗原受體T細胞的有效性和特異性，可有效阻止非小細胞肺癌病人（Non-small-cell lung cancer， NSCLC）的發生髮展。

正如所有的技術一樣，CAR-T技術也需要經歷一個漫長的轉變過程，成熟了之後，CAR-T豈不是可以徹底攻克癌症了嗎？醫院的腫瘤科大夫們有失業的危險誒。

（四）CAR-T會消滅腫瘤科嗎？

其實主要還是開刀的大夫們，這個是完全有可能的，但需要很長時間的成熟，包括技術上的，以及大眾心理上的，還有經濟上的。

實體瘤仍然是一道坎

雖然有大量的試驗中實體瘤被緩解，甚至小鼠的實體瘤被治療，但是臨床上完全治療的案例並不完美，目前實體瘤對於CAR-T來說仍然是一道坎。

CAR-T有嚴重副反應（細胞因子風暴）

Emily Whitehead被注射了CAR-T之後，曾出現嚴重免疫反應，也就是細胞因子釋放綜合征，一度生命垂危。

去年年初Juno和世界知名醫院斯隆醫學中心的CAR-T實驗因為死了兩個病人曾被FDA叫停，CAR-T細胞療法其它相關的不良事件還有乏力、噁心、肌肉酸痛、低氧血症、低血壓、譫妄、腎功能衰竭等。可以說CAR-T療效與危險並存，改造任重道遠。

「脫靶效應」。如果目標抗原在除靶向以為的正常組織表達時，正常組織也會受到攻擊。

CAR-T治療費用太貴。一次治療費用可能會高達30~50萬美元，並非人人都負擔得起。

接下來就等著國內的眾多CAR-T公司誰能夠第一個脫穎而出，為國人帶來第一個CFDA批准的物美價廉的CAR-T療法了。

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CAR-T若能攻克實體瘤的話

腫瘤科會消失嗎？

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參考資料：

1.http://www.linkedin.com/pulse/car-t-cell-therapy-challenges-possible-solutions-eran-or

2. Regression of Glioblastoma after Chimeric AntigenReceptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569

3.Biopolymerscodelivering engineered T cells and STING agonists can eliminate heterogeneoustumors, Journal of Clinical Investigation (2017). DOI: 10.1172/jci87624

關注後獲取《科研修鍊手冊》1、2、3、4、5，基金篇精華合集