硒；糖尿病；糖尿病併發症

羅　軍　　張世聯關鍵詞：　　糖尿病(DM)作為醫學界的一大難題，其眾多的併發症，給人類健康帶來了巨大的危害，近年來對於糖尿病的研究更趨深入、全面，而硒這個當今學術界研究的熱點微量元素，不僅在心血管疾病中起著重要的作用，在糖尿病治療及併發症的防治中亦扮演著非常重要而獨特的角色。　　l　硒的存在形式及分布　　硒是近年來才廣為受人類重視和研究的元素，直至l957年才為schwenz和foltz證實為動物必需的微量元素，它與人類及其他物種的生長、發育有著密切的聯繫，近年來更是在心血管疾病中倍受學者們的重視。　　1.1　硒在自然界的存在狀態及分布　　硒作為一種特殊的微量元素，在自然界中不僅含量甚微而且分布極不平衡，世界絕大部分地區都屬於貧硒區。我國自東北向西南地區這一分布帶上更屬於硒極低水平地區，這也是我國克山病的高髮帶，經流行病學研究該病與硒攝人量過低有著密切的聯繫。我國湖北恩施地區是世界聞名的高硒區。硒在自然界以無機態及有機態兩種形式存在，無機態多以硒酸鹽形式存在於地質、礦石之中，經水溶解後，為生物所利用；而有機態則以硒蛋白及硒多糖形式存在於動、植物體內：經研究，有機態硒的生物利用率要遠高於無機態，而硒絕大多數都以無機態存在於自然界，故一些非貧硒區、亦常發生硒缺乏性疾病，硒在體內量—效關係符合weinberg曲線，呈最適營養規律，其安全攝入量範圍極窄，過低可致克山病等硒缺乏疾病，過高又可致脫髮、掉甲等慢性中毒癥狀。故james指出硒生物學效應表現為雙向性，過低過高都會造成脂質過氧化物(LPO)上升，造成膜毒性，因此攝入適量的高生物利用率的有機硒對於預防硒相關性疾病有著重要的意義。　　1.2　硒在機體中存在狀態和分布　　硒在哺乳動物體內主要以硒蛋白形式存在，現已確定主要有9種：細胞內谷胱甘肽過氧化物酶(cGPX)，細胞外谷胱甘肽過氧化物酶(eGPX)，磷脂氫谷胱甘肽過氧化物酶(PHGPX)，胃腸谷胱甘肽過氧化物酶(GPX—GI)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型碘化甲狀腺原氨酸5′脫碘酶(ID)，硒蛋白p及w，均以硒半胱氨酸(SeCys)形式存在於蛋白多肽中，其中前4種均為谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)，且硒均位於酶的活性中心，以谷胱甘肽(GSH)為底物還原降解H202，減少體內過氧化物損傷。cGPX，PHGPX，GPX—GI、硒蛋白w均位於細胞內，其中cGPX位於各種組織細胞內，是抗氫過氧化物最重要的酶之一；而GPX—GI主要位於腸胃、肝細胞內；PHGPX位於各種組織細胞的細胞核和線粒體中，是特異的還原磷脂氫過氧化物．而且還有調節蛋白激酶c、鈣釋放蛋白的作用：硒蛋白w位於肌細胞內，而eGPX位於血漿及細胞外液中，3種ID共同維持甲狀腺素平衡；硒蛋白p分布於血漿及細胞外液中，是一種硒轉移蛋白，現已成為一個研究熱點。　　2　硒與糖尿病　　2.1　對於Ⅰ型DM—胰島素依賴型(IDDM)，其致病機制主要是胰島β細胞受損，胰島素分泌絕對不足，致使血糖代謝受阻，血糖升高引起糖尿病，實驗證明低Se、VE可引起β細胞合成、分泌胰島素降低，而在實驗性糖尿病中，證明由四氧嘧啶、鏈脲佐菌素引起的糖尿病均與自由基生成過多造成胰島β細胞損傷有關。在自然發生的Ⅰ型DM的動物模型中，因自身免疫機制引起的胰島炎亦證實與一氧化氮(NO)自由基有關，實驗證明NO具有擴張血管功效，而近期證明DM早期高濃度NO會在O.2—作用下產生具有強力氧化作用的ONOO—自由基，其具有強烈的膜損傷作用，可降低血管彈性及GPX活性，是DM早期損傷的一個重要原因。其NO升高的原因可能為DM發病時O.2—大量增多促使Ca2+細胞內流，激活了結構型NOS(cNOS)而使NO增多。另外環磷腺苷酸(CAMP)升高，促內皮素升高，亦可引起NO的升高，產生早期損傷。但同時O.2—又可以清除NO，隨著病程的延伸，O.2—大量增多，NO也隨時間的延長而逐漸降低。而硒作為一種強力自由基清除劑，對自由基的作用主要是通過體內各種GPX發揮出來的，尤其是cGPX，儘管有實驗證明GPX的降低不一定由於低硒所致，而補硒的確能提高GPX的活性，是催化過程中唯一的原子，通過H2O2→H2O方式清除H2O2這種氫氧自由基，而且硒化合物能與單線態1O2形成電荷遷移配合物，猝滅1O2，降低自由基對其他的自由基清除酶的損傷，並連鎖的提高SOD，CAT等酶的活性，從而大大提高了自由基的清除能力。因此在DM早期補充適量的硒，不但可以防止胰島β細胞的進一步損傷而且可以有效的清除DM中大量產生的自由基。實驗證明DM早期非酶系統亦有很強的抗自由基的代償能力，如，Se、VE、VC等的使用。　　2.2　Ⅱ型DM—非胰島素依賴型(NIDDM)，其機制主要是胰島素受體敏感性降低，無法啟動胰島素的降糖作用。對於此類DM，胰島正常，胰島素分泌增多，而高胰島素血症是DM性高血壓的重要發病原因之一，這在下文中詳細說明。在DM中，血糖升高，糖的分解直接可以導致自由基的升高，同時糖可以和多種蛋白經maillard反應形成非酶糖基化蛋白，對機體造成極大的損傷，包括：損傷多種組織蛋白；破壞多種酶；低密度脂蛋白(LDL)的糖基化很容易發生氧化，這是冠心病的重要發病原因之一；糖化蛋白自身易被O2氧化產生自由基；糖化蛋白沉積血管可進一步形成動脈粥樣硬化(AS)。所以血糖的升高是DM引起全身性損傷的重要原因，同時其形成的大量自由基，具有很強的生物膜攻擊作用，這亦可造成全身系統的損傷。而近年來實驗證明硒具有類胰島素作用，但並不是與胰島素受體結合發生作用，而很可能是刺激脂肪細胞膜上葡萄糖載體的轉運過程，這在體外實驗中有所證實，而硒的降糖作用也得到實驗的證明。　　2.3　胰島a細胞　在DM中還有一種有趣的現象，在Se和VE缺乏時，DM大鼠由於胰島素的顯著降低，導致內分泌細胞間功能的嚴重失衡，a細胞大量釋放胰高血糖素，使血糖升高更加顯著，而聯合補充Se和VE則可明顯的改變這種失衡的現象。儘管不能使胰島素含量升高，但卻可以通過類胰島素樣作用和有效的降低胰高血糖素，發揮著降糖的作用。這顯然又為DM的發病機制及治療開創了一條新思路。　　3　硒與糖尿病併發症　　糖尿病是一種危害很大的全身性疾病，血糖的持續升高，會損傷以視網膜、腎臟和末梢神經為代表的一些組織的細小血管及以心、腦、下肢為代表的血管。糖化蛋白可損傷多種組織蛋白、酶類，併產生大量自由基，損傷各種生物膜，導致多系統損傷，出現多種併發症，後果極為嚴重。如何有效預防和減輕併發症，硒有著巨大的潛力。　　3.1　動脈粥樣硬化(AS)及冠心病　　DM對於細小血管主要病理改變是血管擴張，通透性增強，基底膜肥厚以及血管腔閉塞和血栓形成，這都是AS、冠心病的典型表現，其損傷機制大致為：　　DM中LDL升高且LDL易被氧化和非酶糖化成G—LDL(糖化低密度脂蛋白)→G—OX—LDL，從而為動脈壁巨噬細胞吞噬引起巨噬細胞沫化及內皮細胞損傷，同時內皮細胞膜的多不飽和脂肪酸易受自由基攻擊，加重內皮細胞損傷，血管通透性增強，血小板花生四烯酸在自由基作用下發生級聯反應，使血栓素(TXA2)升高，前列腺素(PGI2)降低，TXA2 PGI2比值升高，使得血小板及單核細胞聚集能力升高，吸附血管壁，並與巨噬細胞共同釋放各種生長因子及細胞因子，促使平滑肌遊走和增殖。而硒則可以在一定程度上阻斷此過程的關鍵步驟，阻止LDL的糖化及氧化，防止G—LDL的進一步氧化，同時在其他步驟中防止自由基的損傷亦起到重要的作用，如，抑制TXA2上升，PGI2下降及二者比例的升高，抑制血小板聚集。　　血紅蛋白的糖化，可阻斷血紅素攜氧和解氧能力，造成多器官損傷。硒可有效的阻斷其糖化。　　信號傳導系統。內皮細胞(EC)為自由基損傷後，可促使其CAMP升高，而CAMP可增加LDL與EC及平滑肌的結合，增加EC對循環脂蛋白的通透性，從而加重EC的損傷，這多見於輕中度或早期As。而補硒可有效拮抗CAMP升高。　　補硒同樣可預防冠狀動脈的粥樣硬化，減少LDL的產生，增加HDL含量，增強LCAT(卵磷脂膽固醇醯基轉移酶)活性，增強肝細胞膽固醇清除能力，減少膽固醇及卵磷脂在EC內的沉積，同時可加速心梗區細胞的修復，增大冠脈血流量，降低心肌耗氧，阻斷自由基對心肌細胞的損傷，從而減少心梗和心絞痛的發生。　　3.2　高血壓　　據報道DM合併高血壓約佔DM患者的40%，且高血壓病發率遠較非DM者高，合併高血壓者自由基也比單純性DM高，這無疑加大了自由基對DM的損傷，DM並發高血壓機制大致如下：　　DM患者高血糖：增加糖在近曲小管重吸收並伴鈉重吸收，致使體內鈉水儲留，血管周圍阻力升高；增加血管平滑肌對交感神經反應性，致血管收縮；糖直接作用血管平滑肌細胞，影響血管結構。補硒可有效降低血糖，阻止這方面升壓作用。　　對Ⅱ型DM，常伴發高胰島素血症，而高胰島素可導致血壓升高，其原因：作用腎小管促Na+吸收，致體內鈉水儲留，此為最重要原因；作用膜轉運系統，使Ca2+細胞內流，激活Na+—H+—ATP酶，促Na+—H+交換系統，使細胞外液增加。血壓升高；增加去甲腎上腺素水平，使交感神經興奮，心率加快，心輸出量增加；刺激血管平滑肌細胞生長，增加外周血管阻力。而硒是否在Ⅱ型DM中有阻斷高胰島素升壓作用，還有待以肥胖性小鼠造模研究，但最近已有實驗證明補硒可以通過抑制蛋白激酶C(PKC)以及Na+—K+—ATP酶，鈣—ATP酶的活性而達到降壓和促進DM康復的作用。　　DM存在Ca2+細胞內流現象，這在單純性高血壓患者中亦可見，其機制不明，可能與自由基攻擊細胞膜致細胞膜損傷，Na+—K+—ATP酶，Ca2+—Mg2+—ATP酶活性降低所致，而細胞內Ca2+上升會導致血壓的升高：可致血管平滑肌痙攣，外周阻力升高血壓；提高平滑肌對腎上腺素，神經遞質和血管緊張素Ⅱ的反應性；使血小板聚集及血流粘滯度增高。同時細胞內Ca2+異常升高，可抑制胰島素受體的去磷酸化，減弱胰島素作用，導致胰島素抵抗，這亦是Ⅱ型DM的發病原因及高胰島素血症的原因之一，而補硒可降低LPO減少細胞膜損傷，同時PHGPX還具有調節鈣釋放蛋白作用，這兩點都可以降低細胞內Ca2+從而達到降壓功效，並且可在一定程度上預防Ⅱ型DM及降低Ⅱ型DM中高胰島素的升壓作用，起到雙重降壓效果，這其中Mg2+與Ca2+呈負相關拮抗作用。適當補Mg2+，對於降壓及預防Ⅱ型DM亦有很重要的作用，這在DM與高血壓中都呈現Mg2+缺乏得到很好的體現。　　DM及高血壓血漿Se水平及GSH—Px均顯著低於健康組，但血管內皮素(ET)卻高於正常，使得血管收縮。而DM早期血管NO可有一定程度升高，有一定的拮抗ET、升壓作用，但隨時間延伸NO逐漸被增高的氧自由基滅活，而適當補硒可通過清除氧自由基防止NO滅活，起到一定降壓作用。同時由於氧自由基氧化作用，使得紅細胞變形能力降低，血管通透性增高，血液粘滯度升高，血小板聚集，血液流變性異常，這都可以導致DM患者血壓的升高。而補硒則因有抗自由基，降血糖功效，能有效的拮抗這種升壓作用。　　我們可以看到硒可以通過多種機制在糖尿病及其併發症中起到預防和治療的作用，在這些機制中仍有許多不明或不肯定因素，有待進一步研究證明。