妊娠與母體甲狀腺功能異常

妊娠期是機體一個特殊時期，因體內雌激素和絨毛膜促性腺激素（HCG）水平升高，使甲狀腺激素的合成和代謝發生改變。妊娠期甲狀腺功能（甲功）異常包括臨床和亞臨床甲狀腺功能減退（甲減）、低T4血症、臨床和亞臨床甲狀腺功能亢進（甲亢）及疑診甲亢（體重不隨妊娠月數相應增加或怕熱、多汗、四肢消瘦或休息時心率在100次/分以上）。

　　目前，除亞臨床甲亢外，其餘的母體甲功異常均被發現可引起產科併發症和（或）胎兒的腦發育或智力障礙。因此，應重視對妊娠期甲功異常的篩查，並給予及時診治。

　　典型病例

　　患者女性，27歲，妊娠8周，發現甲功異常1周。

　　患者1周前發現懷孕，於當地婦幼保健所行甲狀腺功能檢查，示促甲狀腺激素（TSH）升高，至我院門診複查。

　　患者既往健康，其姐曾被確診「甲亢」。

　　查體：顏面及下肢無浮腫，雙眼球無突出，雙側甲狀腺I°大，質偏韌，無觸痛，未觸及結節，心率72次/分,體重53kg。

　　輔助檢查：血遊離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）3.9pmol/L（參考範圍2.3~6.3pmol/L），遊離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）16.6pmol/L（10.3~24pmol/L），TSH7.43mIU/L（0.3~4.8mIU/L），甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）382IU/ml（＜50IU/ml），甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）246IU/ml（＜40IU/ml），促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）10.11IU/ml（0~30IU/ml）。

　　診斷：自身免疫性甲狀腺病（亞臨床甲減期）；妊娠8周。

　　治療：①適碘飲食；②左甲狀腺素鈉（L-T4，50μgqd）服3天，如無不適，加量至75μgqd；③4周後門診複查甲功和抗體。

　　複查結果：孕12周時血FT34.5pmol/L，FT418.1pmol/L，TSH1.61mIU/L；孕16周和20周時血TSH分別為1.47mIU/L和2.09mIU/L。

　　患者堅持口服L-T475μgqd。

　　妊娠期甲狀腺功能異常的危害

　　研究發現，甲減可顯著影響母體和胎兒產科併發症的發生，增加妊高症、自然流產、早產、圍產期死亡及低體重兒等風險。儘管對於亞臨床甲減，上述風險是否增加尚無一致結論，但已有研究發現其可增加胚胎期流產、胎兒窘迫、早產及胎盤早剝的發生率。

　　此外，甲狀腺激素對胎兒腦發育的整個過程均有重要影響。在孕早期，胎兒所需的甲狀腺激素全部由母體提供，到了孕中期，胎兒甲狀腺逐漸發育成熟，但甲狀腺激素仍大部分由母體提供，而孕晚期甲狀腺激素則主要靠自身合成，母體提供僅佔10%。

　　妊娠期甲減已被公認可引起後代神經智力損害，目前許多研究也顯示，母體亞臨床甲減可使後代的智力和運動評分降低。2010年，在美國《臨床內分泌學與代謝雜誌》上發表的鹿特丹後代研究進一步顯示，低T4血症母親的後代，其語言表達延遲風險增加。

　　妊娠期臨床甲亢對母親及胎兒亦可產生顯著不良影響，先兆子癇、心力衰竭、甲狀腺危象、流產、胎盤早剝及早產、死產及先天畸形等風險增加。此外，Graves病（GD）女性的後代有1%~2%發生新生兒甲亢。目前尚未發現妊娠期亞臨床甲亢與妊娠和胎兒的不良結局相關，且亦無證據顯示ATD治療可改善妊娠結局。

　　在妊娠期，人體最顯著的變化是雌激素分泌增加，引起甲狀腺素結合球蛋白（TBG）合成及糖基化增加而代謝清除率下降，血清TBG水平顯著升高，進而引起血清總甲狀腺素（TT4）水平增加，達到非妊娠基值的1.5倍。上述變化從妊娠6~10周開始，持續妊娠全過程。

　　妊娠期HCG濃度的增加主要發生於妊娠早期（1~3個月，T1期）。HCG與TSH結構相似，可作用於TSH受體，刺激甲狀腺激素分泌增加，從而抑制垂體TSH分泌，導致在妊娠8~14周時血清TSH水平降低。

　　因此，妊娠女性血T4和TSH水平存在生理性改變，應建立妊娠期特異性正常參考範圍。目前，美國內分泌學會及中國甲狀腺診治指南建議，以2.5mIU/L作為妊娠早期TSH正常範圍上限（較非妊娠人群低30%~50%）。

　　作出妊娠期甲功異常的正確診斷，應採用妊娠期特異性甲功指標參考範圍，或以普通人群參考範圍結合妊娠期甲功生理變化規律進行分析，或參考指南推薦標準。

　　妊娠時母體的變化可通過胎盤影響胎兒。妊娠時胎盤Ⅱ型、Ⅲ型脫碘酶活性增加，前者可使T4轉化成T3,而後者可使T4轉化成無生物活性的反T3，此二者含量的變化參與保持胎兒甲狀腺激素水平的動態平衡。另外，妊娠時母體碘、T4、TPOAb、TRAb及抗甲狀腺藥物（ATD）等均可通過胎盤，進而影響胎兒的甲狀腺或腦發育。

　　碘是甲狀腺激素合成的原料。妊娠期母體總T4及腎臟碘清除率增加，且妊娠20周後胎兒合成甲狀腺激素增多，均導致母體碘需求量增加。世界衛生組織（WHO）推薦妊娠女性每日攝入碘250μg。

　　妊娠期甲減的治療

　　目前，國際指南委員會建議，對於妊娠期臨床甲減患者必須予以治療。

　　妊娠期甲減的主要病因為自身免疫性甲狀腺炎，低T4血症則常與碘缺乏相關。對於妊娠期新診斷的患者，應首選L-T4治療並儘快將TSH調至正常範圍。L-T4劑量可從25～50μg開始，若無心悸等癥狀，每1～3天增加25μg直至所需劑量。L-T4應與鐵劑、鈣劑、含鐵複合維生素製劑和豆漿分開服用。妊娠期甲減患者的完全替代劑量應為2.0～2.4μg/（d·kg）。妊娠後頭5個月內須每4～6周隨訪一次，在甲功控制穩定後，可每隔6～8周複查一次。妊娠期L-T4劑量的調整應基於妊娠各期TSH和T4正常值，維持二者在妊娠期特異性血清參考範圍內，或根據指南，使患者血清TSH水平在妊娠早期≤2.5mIU/L，在妊娠中期和晚期≤3.0mIU/L。

　　對於妊娠前確診甲減並已接受L-T4治療者，建議先調整L-T4劑量，使TSH＜2.5mIU/L或低於妊娠早期特異性的TSH參考範圍上限再妊娠。若已確認妊娠，應檢查血TSH水平並調整L-T4劑量使TSH達標，並於分娩後立即將甲狀腺素調至孕前劑量。

　　對於妊娠期亞臨床甲減患者，國際指南委員會推薦進行L-T4干預治療，具體干預劑量和方法尚無統一方案，但治療目標同臨床甲減。

　　對於低T4血症是否進行治療，國際指南委員會尚無定論。最新研究顯示補碘治療有效，於孕4~6周開始最好，若延遲至12周後，則增加後代神經發育延遲風險。

　　妊娠期甲亢的治療

　　在妊娠期甲亢中，85%為GD，其次為甲狀腺結節。對於妊娠期甲亢的治療，首選口服ATD。

　　與甲巰咪唑（MMI）相比，丙基硫氧嘧啶（PTU）的胎盤通過率較低，且前者與先天性皮膚缺損、鼻後孔或食管閉鎖及面部畸形等先天異常有關，故對於妊娠T1期內必須開始ATD治療者，應首選PTU治療。但是，關於PTU引起嚴重致死性肝衰竭的報道，已引起美國甲狀腺學會和食品與藥物管理局（FDA）的高度重視。

　　在治療起始劑量方面，PTU為50~100mgq8h，MMI為20mg/d。治療初期須每2周查一次甲功，以後可2~4周查一次，若臨床癥狀和甲功改善，ATD劑量應減半。多數患者在3~8周內甲功可恢復正常。不建議合併使用L-T4。

　　妊娠是甲狀腺切除手術的相對禁忌證，在無法使用藥物的情況下方考慮手術治療，且宜在妊娠中期後段進行。在妊娠期禁忌131I治療。

　　TRAb可自由穿過胎盤，刺激或阻斷胎兒甲狀腺發育。對於現患GD、既往因GD接受131I或手術治療者及有GD新生兒歷史者須常規監測TRAb。