第四節　下丘腦-垂體內分泌功能紊亂的臨床生化

一、下丘腦-垂體內分泌功能及調節㈠垂體分泌的激素垂體即腦垂體，為位於顱底蝶鞍中的重要內分泌器官，由莖狀垂體柄與下丘腦相連。從組織學上可將垂體分做腺垂體及神經垂體。腺垂體包括前部、結節部和中間部，神經垂體由下丘腦某些神經元直接延續而成。垂體分泌的激素相應分做腺垂體激素和神經垂體激素兩類。有關激素的生理作用已在生理學中介紹。表12-5概括了重要的垂體激素及其主要生理功能。上述激素均為肽類或糖蛋白，其中TSH、LH和FSH均是由α和β兩個多肽亞基組成的糖蛋白。這三種激素的α亞基具高度同源性，氨基酸殘基亦較接近，其生理活性主要取決於β亞基。在用免疫化學法檢測時，往往存在交叉免疫反應而互相干擾。表12-5　主要的垂體激素及生理作用激　素　名　稱主要生理作用腺垂體激素生長激素（growth hormone，GH）促進機體生長促腎上腺皮質激素（corticotropin，ACTH）促進腎上腺皮質激素合成及釋放促甲狀腺素（thyrotropin，TSH）促進甲狀腺激素合成及釋放卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）促進卵泡或精子生成黃體生成素（luterzilizing hormone，LH）促進排卵和黃體生成，刺激孕激素、雄激素分泌催乳素（prolactin，PRL）刺激乳房發育及泌乳黑色細胞刺激素（melanocyte stimulating hormone，MSH）促黑色細胞合成黑色素神經垂體激素抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）收縮血管，促進集尿管對水重吸收催產素（oxytocin，OT）促進子宮收縮，乳腺泌乳㈡下丘腦激素下丘腦的一些特化的神經細胞可分泌不同的調節腺垂體有關激素釋放的調節激素（因子）。從組織結構上看，這些分泌性神經細胞的軸突組成結節-漏斗束，終止於垂體柄內垂體門脈系統的初級毛細血管網周圍。藉助特殊的垂體門脈系統，這些分泌性神經細胞釋放的調節激素，可迅速直接地被輸送至腺垂體發揮作用。下丘腦調節激素均是多肽，這些激素的名稱、縮寫及受其調節的腺垂體激素見表12-6。從表中可看出，下丘腦調節激素的作用通過其名稱即可知。但也存在某些交叉，如TRH還可促進生長激素和催乳素釋放，而GHIH也能抑制腺垂體TSH、ACTH及胰腺胰島素的釋放。近年還發現，下丘腦外的某些神經細胞及一些臟器組織細胞，也可產生某些下丘腦激素。這些下丘腦外活性多肽的功能尚不清。表12-6　下丘腦分泌的主要調節激素激素名稱調節的腺垂體激素促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）TSH（主要），GH，PRL，FSH促性腺激素釋放激素（gonandotropin-releasing hormone，GnRH）LH，FSH促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）ACTH生長激素釋放激素（growth hormone-releasing hormone，CRH）GH生長激素抑制激素（growth hormone-inhibiting hormone，GHIH）GH（主要），TSH，ACTH，PRL催乳素釋放激素（prolactin-releasing hormone，PRH）PRL催乳素抑制激素（prolactin-inhibiting hormone，PIH）PRL黑色細胞刺激素釋放激素（melanocyte stimulatinghormone-re-leasing hormone，MRH）MSH黑色細胞刺激素抑制激素（melanocyte stimulatinghormone-in-hibiting hormone，MIH）MSH㈢下丘腦-腺垂體激素分泌的調節下丘腦-腺垂體激素分泌的調節，主要受腺垂體各種促激素作用的靶腺分泌的激素之反饋調節（長反饋），其中甲狀腺激素的長反饋調節主要作用於腺垂體，而其他外周激素長反饋調節作用部位則主要為下丘腦水平（圖12-1）。前已談到長反饋調節的主要方式為負反饋，但在月經周期中排卵期前，當雌激素水平達最高峰時，可正反饋地調節下丘腦相關激素的釋放（短反饋），在GH分泌的調節中，短反饋為主要方式。而下丘腦激素或腺垂體激素，還可負反饋地調節下丘腦或腺垂體對自身的合成和分泌（超短反饋）。此外，應激狀態、某些外周感覺神經衝動以及邊緣系統的情緒活動等，均可通過下丘腦以外的中樞神經系統，影響下丘腦-垂體的的激素分泌，並進而影響外周內分泌腺功能。這種神經系統對內分泌的控制，還表現為多種內分泌功能的晝夜節律。有關下丘腦-腺垂體調節激素的紊亂，將分別在本章有關外周內分泌腺功能紊亂中介紹，而ADH及OT的臨床生化分別在第五章和第十四章中討論。本節主要討論有關GH紊亂的臨床生化，並簡單介紹催乳素瘤。二、生長激素及生長調節素㈠生長激素的化學、分泌調節及作用生長激素（growth hormone，GH；somatotropin，STH）是腺垂體嗜酸細胞分泌的，由191個氨基酸殘基組成的直鏈肽類激素。其結構與PRL相似，並有一定交叉抗原性。釋放入血液中的GH不與血漿蛋白結合，以遊離形式輸送到各靶組織發揮作用。Gh 的生理作用最主要的是對成年前長骨生長的促進。現已明確，這一作用是通過生長調節素（so-matomedin，SM）的介導，促進硫酸摻入到骨骺軟骨中，及尿嘧啶核苷、胸腺嘧啶核苷分別摻入軟骨細胞RNA或DNA中，加速RNA、DNA及蛋白粘多糖合成及軟骨細胞分裂增殖，使骨骺板增厚，身材得以長高。GH亦參與代謝調節，主要表現為與生長相適應的蛋白質同化作用，產生正氮平衡；促進體脂水解，血遊離脂肪酸升高；對糖代謝則可促進肝糖原分解，升高血糖。此外，GH對維持正常的性發育也有重要作用。GH的分泌主要受下丘腦GHRH和GHIH的控制。除GH和SM可反饋性調節GHRH和GHIH釋放外，劇烈運動、精氨酸等氨基酸、多巴胺、中樞α2腎上腺素受體激動劑等，可通過作用於下丘腦，垂體或下丘腦以外的中樞神經系統，促進GH的分泌。正常情況下，隨機體生長發育階段不同而有不同的GH水平。而每日生長激素的分泌存在晝夜節律性波動，分泌主要在熟睡後1h左右（睡眠腦電圖時相3或4期）呈脈衝式進行。㈡生長調節素生長調節素（SM）即生長激素依賴性胰島素樣生長調節因子（GH-dependent insulin-like growth factor ，IGF），曾稱硫化因子（sulfation factor）。SM為一類在GH作用下，主要在肝臟也由多種GH靶細胞合成的多肽，分子量6000~8500。現至少已確定A、B、C三種亞型，均具胰島素作用。其中SM-C即IGf I，其結構與胰島素有近一半的氨基酸殘基相同。和其他肽類激素不同，血液中的SM幾乎全部均和高親和力的SM結合蛋白形成可逆結合而運輸。如前所述，現至少肯定GH的促生長作用必須通過SM介導，也有認為GH的代謝調節作用也依賴於SM。從這一意義上說，SM水平反映GH的生物活性比GH本身更為直接。三、生長激素功能紊亂的生化診斷㈠生長激素功能紊亂⒈生長激素缺乏症 生長激素缺乏症（growthhormone deficiency）又稱垂體性侏儒症（pituitary dwarfism），是由於下丘腦-垂體-GH-SM中任一過程受損而產生的兒童及青少年生長發育障礙。按病因可分做：①原因不明，但可能在胚胎髮育或圍產期下丘腦損傷，致GHRH合成、分泌不足，或垂體損傷產生的持發性GH缺乏症，約佔70％，大多伴有其他垂體激素缺乏症；②遺傳性GH缺乏症，以不同的遺傳方式所致的單一性GH缺乏為多見，極少數病人也表現為包括GH在內的多種垂體激素缺乏症。近年還發現有少數病人表現為遺傳性SM生成障礙，其GH反增多；③繼發性GH缺乏症，由於下丘腦、垂體及周圍組織的後天性病變或損傷，如腫瘤壓迫、感染、外傷、手術切除等，致GH分泌不足。GH缺乏症的突出臨床表現為生長發育遲緩，身材矮小，但大多勻稱，骨齡至少落後2年以上。若未伴甲狀腺功能減退，則智力一般正常，以別於呆小症。此外性發育遲緩，特別是伴有促性腺激素缺乏者尤顯。患兒大多血糖偏低，若伴ACTH缺乏者更顯著，嬰幼兒甚至可出現低血糖抽搐、昏迷。⒉巨人症及肢端肥大症 巨人症（gigantism）和肢端肥大症（acromegaly）由GH過度分泌而致。若起病於生長發育期表現為前者，而在成人起病則表現為後者，巨人症多可繼續發展為肢端肥大症。病因大多為垂體腺瘤、癌或GH分泌細胞增生而致；也有少數系可分泌GHRH或GH的垂體外腫瘤產生的異源性GHRH或GH綜合征，包括胰腺瘤、胰島細胞癌、腸及支氣管類癌等。單純巨人症以身材異常高大、肌肉發達、性早熟為突出表現。同時存在高基礎代謝率、血糖升高、糖耐量降低、尿糖等實驗室檢查改變。但生長至最高峰後，各器官功能逐漸出現衰老樣減退。肢端肥大症者由於生長發育已停止，GH的促骨細胞增殖作用表現為骨周增長，產生肢端肥大和特殊的面部表現，及包括外周內分泌腺在內的廣泛性內臟肥大。亦有高血糖、尿糖、糖耐量降低、高脂血症、高血清鈣等實驗室檢查改變。粥樣動脈硬化及心衰常為本病死因。病情發展至高峰後，亦轉入同巨人症一樣的衰退期。㈡GH紊亂的臨床生化檢查⒈血清（漿）GH測定均用免疫化學法測定。一般在清晨起床前，空腹平卧安靜狀態下取血測定作為基礎值。正常參考範圍為新生兒15-40μg/L，2歲兒童平均約為4μg/L，2-4歲兒童平均約8μg/L，4歲以上兒童及成人為0-5μg/L，女性略高於男性。若測定結果遠遠超出正常水平，結合臨床所見，有助於巨人症或肢端肥大症、以及遺傳性SN生成缺陷所致的GH缺乏症診斷。但由於前述GH每日分泌主要在夜間熟睡中，呈脈衝式釋放的生理性波動特點，而其半壽期又僅20min。因此若在非脈衝式釋放期取樣測定，GH水平再低也無多大意義。故在診斷GH缺乏症時，最好在病兒熟睡後1-1.5h取血測定。更為嚴格的是插入留置式取血導管後，進行24h或晚8點到次晨8點內每0.5h取血測定Gh ，了解全天或夜間GH分泌的總體情況。若測定結果為低，則還需應用下列興奮試驗證實。⒉動態功能試驗 GH釋放的興奮試驗，方法較多，常用的有以下幾種：⑴運動刺激試驗：可合作年齡兒童空腹取血作基礎對照後，劇烈運動20-30min，運動結束後20-30min取血測定。因劇烈運動及可能存在的血糖水平偏低均可刺激腺垂體釋放GH，故運動後，正常者血清GH值應較基礎對照值明顯升高或≥10μg/L；GH缺乏症者，運動後GH水平＜5μg/L。⑵藥物刺激試驗：可刺激腺垂體釋放GH的藥物很多，目前常用的藥物及方法為：①胰島素-低血糖試驗（insulin-hypoglycemiatest），因低血糖應激狀態可刺激腺垂體釋放GH、ACTH、PRL等多種激素，故在清晨空腹卧床采血作對照後，按0.1μ/kg體重靜脈注射普通胰島素後30、60、90、120及150min分別取血，測定GH水平，必要時可同時檢測ACTH、PRL，以發現複合性垂體前葉功能減退；②其他藥物刺激試驗均是在同上抽取清晨卧床空腹血後，給予L-多巴（促GHRH釋放）500mg（兒童10mg/kg體重）一劑口服，或可樂定（促GHRH釋放）4μg/kg體重（或150μg/m2體表面積）一劑口服，或鹽酸精氨酸（促進垂體釋放GH）0.5g/kg在30min內靜脈滴注。分別在上述藥物使用後30、60、90和120min取血，測定血清（漿）GH水平。正常人在使用上述刺激劑後，GH分泌峰多在60或90min出現，胰島素可推遲到120或150min出現，峰值應比對照基礎值升高5-7μg/L以上，或峰值濃度≥20μg/L。若兩項以上刺激試驗峰濃度均＜5μg/L，則為GH缺乏症。而峰值濃度≥20μg/L，則可排除GH缺乏症，但GH受體缺陷等所致SM遺傳性生成障礙者，GH基礎值反可升高，並且對上述興奮試驗可有正常人樣反應，此時只有通過SM測定進行鑒別。⒊GH分泌的抑制試驗對於多次測定基礎GH值約＞10μg/L的疑為巨人症或肢端肥大症者，應考慮進一步作高血糖抑制GH釋放試驗。即按上述方法抽取空腹基礎靜脈血，口服含100g（兒童1.75g.kg體重）葡萄糖的濃糖水後，分別在30、60、90和120min取血，測定各血清GH水平。正常人服用葡萄糖後血清GH最低應降至2μg/L以下，或在基礎對照水平50％以下。垂體腺瘤性或異源性GH所致巨人症或肢端肥大症者，因呈「自主性」GH分泌，不會被明顯抑制，最低濃度＞5μg/L，或在基礎對照水平50％以上。但本試驗可有假陰性出現，特別在治療可能出現的高血壓、高血糖，使用了可樂定、α-甲基多巴等中樞α2腎上腺素受體激動劑或降血糖葯者，應注意避免，最好停用上述藥物一周以上再行本試驗。⒋SM-C及SM結合蛋白測定前面已介紹GH的促生長作用等，均需通過SM介導。SM為一類多肽物質，現已分離出A、B、C三亞型。其中SM-C（IGf I）為中性肽，血漿中SM-C幾乎均為GH作用於肝細胞膜受體後，誘導肝細胞合成釋放的。由於SM-C的血漿濃度不隨GH分泌的脈衝式波動而變動，前述各種刺激或抑制GH釋放的因素，均不能在短時內引起SM-C的濃度改變，因此其水平較穩定。單次取樣測定即可了解較長一段時間的GH功能狀況。再加之其半壽期長，血漿濃度高，易於檢測。現在推薦以免疫化學法檢測單次血樣中SM-C濃度，作為判斷GH功能狀況的簡便而可靠的篩選方法。血清SM-C正常值參考範圍為：青春期前兒童0.1-2.8u/ml，青春期少年0.9-5.9u/ml，成人男性0.3-1.9u/ml，女性0.5-2.2u/ml。任何GH缺乏症，包括高GH水平的遺傳性GH受體缺陷性者，SM-C均低於同齡正常水平的下限；巨人症及肢端肥大症者則遠遠高於正常水平。但惡病質、嚴重營養不良及嚴重肝病者，SM-C可降低；青春期少年有時可超出正常值上限。由於血漿中SM幾乎均與高親和力的特異結合蛋白SMBP（IGFBP）結合，亦有主張檢測SMBP間接反映GH功能者，但尚未成熟。四、催乳素瘤催乳素瘤（prolactinoma，PRL瘤）為功能性垂體腺瘤中最常見者，好發於女性，多為微小腺瘤，臨床表現為泌乳、閉經、多毛、痤瘡及不育等。男性則往往為大腺瘤，臨床以性功能減退、陽萎、不育及垂體壓迫癥狀為主，偶見泌乳。臨床生化檢查可見血清PRL極度升高。正常人清晨血清基礎值男性＜20μg/L，非妊娠及哺乳期女性即便在月經周期的黃體期亦＜40μg/L。不論男女，若血清PRL基礎值＞200μg/L，應高度懷疑本病，＞300μg/L則可確診。對於PRL水平在100-300μg/L的高催乳素狀態者，可以TRH、氯丙嗪或滅吐靈興奮試驗協助鑒別。正常人及功能性高催乳素血症者，上述興奮試驗可使血清PRL較基礎對照明顯升高，而催乳素瘤者因呈「自主性」高分泌，故反應低下或無，即便有弱反應也峰值推遲。
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