腸道菌群與宿主互作抑制腸桿菌科過度增殖

健康的腸道通常擁有大量屬於厚壁菌門及擬桿菌門的專性厭氧菌，它們可以阻礙兼性厭氧菌及腸桿菌科細菌的擴增，方式是通過限制宿主產生氧氣及硝酸鹽。然而，其中具體的分子機制並未明確。近來Byndloss等人的研究發現，腸道菌群通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)來阻礙腸桿菌科細菌的過度增殖，PPARγ的激活使腸桿菌科細菌獲取硝酸鹽及氧氣受到限制。

研究發現腸道菌群是通過產生丁酸鹽來減少硝酸鹽產生的，而丁酸鹽可以被宿主的核受體PPARγ所感知，與丁酸鹽作用相同的是，用特定的激活劑過度刺激PPARγ可以抑制誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）的合成。

作者在小鼠身上做了動物實驗，發現用抗生素清除產丁酸鹽的細菌後，腸道中的硝酸鹽增加了。除此之外，用抗生素處理與藥物處理相結合的方式激活或阻斷上皮細胞的PPARγ信號通路，確認了這個受體在一氧化氮合成及下游硝酸鹽產生中的作用。

為排除結果是藥物處理脫靶造成的可能，作者在小鼠模型中敲除了PPARγ信號通路，發現同樣結果。PPARγ信號通路在限制氧氣的生物利用度方面也很重要。我們知道，腸道中丁酸鹽的β氧化能夠促進能量代謝的進行，可以消耗大量的氧氣，因此造成腸道中的低氧環境，限制兼性厭氧菌的增殖。抗生素處理減少了丁酸鹽產生同時也改變了腸上皮細胞的代謝，使糖酵解代謝途徑取代原來的β氧化途徑，而糖酵解不消耗氧氣，在這種情況下丁酸鹽的正向作用—介導PPARγ信號通路—在限制氧氣生物利用度方面的作用就不存在了，這使得兼性厭氧菌的增殖受益。然而，作者發現減少PPARγ信號通訊是增加腸道氧氣生物利用度的必要而不充分條件。腸道中氧氣的增加及其造成的腸道紊亂是促成炎症的內部因素。用抗生素處理不僅使丁酸鹽的產量減少，也使其他與宿主免疫細胞通訊的微生物代謝物減少了。這些代謝物中包括可以誘導結腸調節T細胞產生的短鏈脂肪酸，而T細胞可以限制促炎應答。當這些代謝物缺失時，T細胞就不會受到刺激，黏膜炎症就會增加，反過來會使腸道中氧氣的生物可利用度增加。

總的來說，這項研究發現了腸道菌群使用一種新的分子機制來維持腸道的穩態，同時也強調了PPARγ信號通路在複雜調控中的重要性。

評語

微生態中，微生物之間的定殖拮抗（colonization resistance）分為直接與間接兩種方式，直接方式包括微生物之間爭奪營養及生態位、分泌殺菌素殺死與之競爭的微生物等，間接方式是通過與宿主的免疫細胞互作來限制部分菌的增殖。本文講述的是微生物定殖拮抗的間接交鋒，專性厭氧菌通過減少腸道中的氧氣進而限制兼性厭氧菌的擴增，且代謝產生的丁酸鹽與PPARγ受體進行通訊以此減少一氧化氮的產生，而一氧化氮是作為硝酸鹽合成的前體物質，腸桿菌科等兼性厭氧菌可以利用硝酸鹽作為氧氣的來源以此進行增殖，一氧化氮的減少使硝酸鹽減少，進而限制腸桿菌科及其他兼性厭氧病原菌的增殖。

丁酸鹽是由腸道微生物代謝膳食纖維產生的，由此看來膳食纖維類食物是不錯的益生元；而PPARγ信號通路在控制兼性厭氧菌方面起到重要作用，或許會成為治療腸道菌群紊亂的靶點之一。

參考文獻

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Byndloss M X, Olsan E E, Rivera-Chavez F, et al. Microbiota-activated PPAR-gamma signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion[J].Science. 2017, 357(6351): 570-575.

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本文轉自：微生太

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