2型糖尿病治療新探索

06-10

面對糖尿病日益嚴峻的流行現狀及不甚理想的治療效果，不斷探索治療新模式及開發新藥物具有深遠的意義。各種糖尿病防治共識和指南的產生，都是基於各種臨床試驗結果(指南)及諸多臨床醫師的經驗(共識)，並根據新發表的結果進行不斷更新。然而，無論應用何種治療方式或藥物，治療方案都必須滿足患者實際需求，才能真正體現糖尿病個體化治療。

探秘2型糖尿病血糖控制不佳的原因

2型糖尿病以胰島素抵抗及β細胞功能缺陷為特徵，其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病，最終導致多種併發症。β細胞功能在病程中逐漸衰退，但初始衰退遠早於預期。有研究發現，處於IGT階段的患者，β細胞功能喪失已高達80%。

多項研究結果表明，現行2型糖尿病治療策略對於血糖控制的總體效果不理想。分析2型糖尿病血糖控制不理想的原因，可歸納如下：①現行2型糖尿病治療方案較保守，一般遵循「階梯式」原則，使血糖長期控制不佳，當患者不得不使用胰島素治療時，胰島β細胞功能已嚴重衰退；②未能實現個體化治療；③醫師處方降糖葯較為保守且缺乏可阻斷甚至逆轉β細胞功能衰竭的新葯。

更值得一提的是，臨床上常將胰島素作為口服降糖葯治療失敗後的最終手段，卻忽視了早期胰島素治療可使2型糖尿病患者儘快達到良好的血糖控制，消除葡萄糖毒性作用，部分恢復早時相胰島素分泌，保護胰島β細胞功能，並延緩併發症發生。

新模式強調早期、聯合及合理應用胰島素和新葯

針對現行2型糖尿病治療策略的不足之處，有學者提出了糖尿病治療新模式。新模式包括早期干預，即在糖尿病前期(包括IGT和IFG)，甚至肥胖和高胰島素階段就進行飲食調整及體育鍛煉(中國大慶研究、DPP研究和ADDITION研究已充分證實其價值和重要性)；在診斷伊始即給予早期強化胰島素治療(包括餐前胰島素治療、口服單葯聯合胰島素治療)；應用胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物或二肽基肽酶4(DPP-4)抑製劑等新葯治療。

新模式提出，在強調早期強化應用胰島素的同時，必須重視合理應用，唯有如此才能達到安全有效的降糖目的。因此，胰島素治療2型糖尿病應遵循以下原則：①「治療達標」原則；②胰島素治療應儘可能恢復生理性胰島素分泌模式；③治療方案應簡便易行；④正確掌握胰島素初始治療的時機；⑤通過選擇適當的胰島素製劑和方案最大限度地避免低血糖；⑥讓患者在糖尿病管理的綜合團隊中發揮重要作用；⑦制定有效的胰島素劑量調整方案。

具體而言，對於血糖水平較高的初發糖尿病患者，在啟動胰島素治療後，隨著糖毒性下降及胰島β細胞功能的恢復，必須及時調整(多為減少)胰島素劑量，否則患者易出現低血糖反應。由於老年患者自主神經調節功能減退，對低血糖反應性差，因此更要格外重視胰島素治療的安全性，放寬其血糖控制目標。

糖尿病早期胰島素強化治療的顯著優勢

2型糖尿病患者接受早期胰島素治療獲益的報道屢見不鮮。1997年，以色列學者對14例新診斷的2型糖尿病患者用胰島素泵強化治療2周，然後停葯。此後有9例患者僅通過飲食控制即可使血糖保持正常水平達3年以上。這項研究證實了糖尿病患者早期胰島β細胞功能損害是可逆的，且早期強化胰島素治療可明顯改善胰島分泌功能。

值得一提的是，該研究還促進了人們對初診2型糖尿病患者短期胰島素強化治療的全面探索。另有研究提示，空腹血糖控制在5.6mmol/L以下是恢復生理性雙相胰島素分泌模式的重要前提，而早期強化胰島素治療有利於恢復這種生理性分泌模式。國內學者近期發表在《柳葉刀》雜誌的一項研究也表明，早期強化胰島素治療可使新診斷的2型糖尿病患者β細胞功能更好地恢復並維持。

腸促胰素治療2型糖尿病新焦點

早在上世紀60年代，研究者就發現，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高於靜脈注射，這種額外效應被稱為「腸促胰素效應」。此後研究進一步證實，這種效應所產生的胰島素占進食後胰島素總量的50%以上。正常人進餐後，腸促胰素分泌，進而引起胰島素分泌以維持正常血糖水平。GLP-1和葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(也稱為抑胃肽，GIP)作為2種主要的腸促胰素，在2型糖尿病及IGT者中的分泌水平較正常對照組有所下降。由於上述「腸促胰素效應」受損，β細胞對口服葡萄糖的反應敏感性顯著降低，導致血糖升高，這可能是2型糖尿病發病機制之一。

研究表明，腸促胰素在血糖調節中發揮了重要作用，它們以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素，並減少胰島α細胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖。此外，腸促胰素還有上調胰島素基因表達，促進胰島素合成及β細胞增殖等作用。

目前基於腸促胰素的治療藥物包括DPP-4抑製劑及不被DPP-4識別的腸促胰素類似物，兩者存在一定區別。就使用方式而言，DPP-4抑製劑為口服製劑，方便用於臨床；而腸促胰素類似物則需注射。就作用優勢而言，腸促胰素類似物可改善血糖控制，延緩胃排空，並抑制食慾，從而減輕體重；DDP-4抑製劑不會引起體重增加。