2010年 中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南 - 靈素閣的日誌 - 網易博客

中華醫學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組

目前腦血管病已成為我國城市和農村人口的第一位致殘和死亡原因，且發病有逐年增多的趨勢。流行病學研究表明，中國每年有150 萬～200 萬新發腦卒中的病例，校正年齡後的年腦卒中發病率為（116～219）/10 萬人口，年腦卒中死亡率為（58～142）/10 萬人口。目前我國現存腦血管病患者700 余萬人，其中約70%為缺血性腦卒中，有相當的比例伴有多種危險因素，是複發性腦卒中的高危個體。隨著人口老齡化和經濟水平的快速發展及生活方式的變化，缺血性腦卒中發病率明顯上升，提示以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性腦血管病[包括短暫性腦缺血發作（TIA）]發病率正在增長。

近10 年來隨著大量的有關腦血管病二級預防的隨機對照試驗（RCT）研究結果的公布，腦血管病的治療有了充分的證據，許多國家都出台了相應的治療指南。儘管國外大量的研究資料為我們提供了具有重要參考價值的信息，但考慮到西方人群與中國人群在種族、身體條件、用藥習慣、價值取向、文化背景、法律法規、社會福利體系等諸多方面還存在著很多的差異，出台適合中國國情的有中國特色的指南十分必要，也十分迫切。由此而制訂的指南更應切合我國的實際情況而不是盲目套用其他國家的指南。為此，2008 年7 月成立了中國缺血性腦血管病二級預防指南撰寫專家組，彙集了神經內科、心內科、內分泌科、重症監護病房、呼吸科、介入科、流行病學等多個學科的專家編寫此指南。在寫作過程中，強調在循證醫學原則指導下，參考國際規範，結合中國國情和臨床可操作性制定，在有充分可靠證據時使用證據，無可依靠的證據時，則採用當前最好證據或經驗達成的共識。專家們整理了2008 年10 月以前發表的國內外大量的臨床研究證據（其中包括部分基於中國人群的研究證據）以及相關的專家共識、治療指南，在此基礎上，經過廣泛的討論和意見徵求、幾易其稿，並在討論過程中增加最新的研究證據，正式出台了本指南。

此指南的目的是為缺血性腦卒中及TIA 的倖存者提供預防上述事件複發的二級預防循證醫學建議，二級預防應該從急性期就開始實施。由於多數預防方法同時適用於TIA 和缺血性腦卒中患者，除非明確列出，否則將同時適用於二者。腦卒中二級預防的關鍵在於對腦卒中病因的診斷及危險因素的認識，醫生應充分利用現有的有循證醫學證據的檢查手段，對患者進行全面的風險評估及病因診斷，針對不同病因，並根據危險因素的多寡和嚴重程度，對不同複發風險的患者進行分層，制定出具有針對性的個體化的治療方案

由於缺血性腦卒中和TIA 患者有著不同的病因、病理生理機制、血管損傷的部位及不同的危險因素，且患者的依從性不同，決定了患者腦卒中再發的風險也有所差別。因而，從二級預防的角度看，對腦卒中患者進行科學的危險分層尤為重要，比如，採用Essen 腦卒中危險評分或ABCD2 評分法。只有科學地判斷患者的危險程度，才能針對不同的患者需要採取正確有效的預防和治療措施及合適的治療強度。

此指南適用於神經科、內科和其他相關科室的醫生，目的是為臨床醫師提供參考，並不能用來代替臨床思考。本指南中對推薦意見的推薦強度及證據的評定標準見文獻[1] 。

一、危險因素控制

腦血管病的危險因素包括可預防的和不可預防的，應積極控制可預防的危險因素，減少腦血管病的發生或複發。針對吸煙、酗酒、肥胖、體力活動少等危險因素進行的生活方式改變，可參見一級預防的資料，本文重點介紹危險因素的藥物控制。

1．高血壓：高血壓是腦卒中和TIA 的主要危險因素，無論收縮壓還是舒張壓升高均與腦卒中或TIA 的發生密切相關，中國近年來由於社會經濟的快速發展和人們生活方式的變化，高血壓的患病率有明顯增長的趨勢。中國高血壓防治指南[2] 指出，血壓與腦卒中發病危險呈對數線性關係，基線收縮壓每增加10 mmHg（l mm Hg =0.133 kPa ），腦卒中發病相對危險增加49%，舒張壓每增加5 mm Hg ，腦卒中危險增加46%。我國和日本人群高血壓對腦卒中發病影響強度為西方人群的1.5 倍。2002 年的調查中，中國人群高血壓知曉率僅為30.2%，治療率為24.7%，控制率為6.1%，與以往比較有所提高，但仍處於較差水平。同時期美國高血壓的知曉率、治療率和控制率已經達到70% 、59% 和34% 。

近十幾年來的循證醫學研究證實了在腦卒中和TIA 二級預防中抗高血壓治療可使患者獲益。一項系統評價（包括7 項已發表的RCT）顯示，抗高血壓葯治療能使所有複發性腦卒中、非致死性腦卒中、心肌梗死和所有血管事件顯著減少，致死性腦卒中和血管性死亡的降低儘管不顯著，但也呈下降趨勢[3] 。但預防腦卒中複發有效性（Prevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS ）研究發現，較安慰劑相比，替米沙坦在腦卒中複發時間主要終點事件無明顯差異，腦卒中複發的差異也無統計學意義[4] 。

選用何種藥物更利於預防腦卒中複發？依普沙坦和尼群地平應用於二級預防來觀測腦卒中後的發生率和病死率試驗（Morbidity and Mortality After Stroke～Eprosartan vsNitrendipine for Secondary Prevention，MOSES ）研究中，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（依普沙坦）較鈣通道阻滯劑（尼群地平）腦血管事件的發生降低[5] 。但是匯總3 項試驗的21094 例患者（其中2 項研究中包含有4000 例腦卒中或TIA 患者），鈣通道阻滯劑較血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有明顯優勢[6] 。一些薈萃研究也顯示，在減少腦卒中事件方面，鈣拮抗劑較利尿劑或B 受體阻滯劑能更好地減少腦卒中事件[7] 。

推薦意見：（1）對於缺血性腦卒中和TIA ，建議進行抗高血壓治療，以降低腦卒中和其他血管事件複發的風險（I 級推薦，A 級證據）。在參考高齡、基礎血壓、平時用藥、可耐受性的情況下，降壓目標一般應該達到≤140/90 mm Hg ，理想應達到≤130/80 mm Hg （Ⅱ級推薦，B 級證據）。

（2）降壓治療預防腦卒中和TIA 複發的益處主要來自於降壓本身（I 級推薦，A 級證據）。建議選擇單葯或聯合用藥進行抗高血壓治療（Ⅱ級推薦，B 級證據）。具體藥物的選擇和聯合方案應個體化。

2．糖尿病：血糖控制對2 型糖尿病的微血管病變有保護作用，對大中血管病變同樣有重要作用，血糖控制不良與腦卒中複發有關（I 級推薦，A 級證據）。有關糖尿病與腦卒中預防的資料大多為一級預防研究。百普樂與達美康緩釋片對照評估（Action in Diabetes and Vascular disease：Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation，ADVANCE ）研究發現，嚴格控制血糖使糖化血紅蛋白（HbA．c）<6.50～/0，血管事件的複合終點顯著下降『8]。對於糖尿病患者，高血壓強化治療也能使心肌梗死、猝死、腦卒中和周圍血管病構成的聯合終點事件風險顯著降低。儘管大多數研究未達到130/80 mm Hg 這一血壓控制目標，但流行病學分析提示，在血壓降至120/80 mm Hg 時心血管事件風險會持續下降。

阿托伐他汀糖尿病合作研究（Collaborative AtorvastatinDiabetes Study，CARDS）顯示：至少有1 個危險因素（視網膜病、蛋白尿、吸煙或者高血壓），且低密度脂蛋白膽固醇（LDL～C）水平<160 mg/L，而無心血管疾病史的2 型糖尿病患者，使用他汀類藥物可以使腦卒中的發生率降低[9] 。醫療研究委員會與英國心臟病基金會心臟保護研究（HeartProtection Study，HPS）顯示，糖尿病患者5963 例中，在現有最佳治療之外加用他汀類藥物可以使腦卒中的發生率降低[10] 。

推薦意見：（1）糖尿病血糖控制的靶目標為HbAlc<6. 5%，但對於高危2 型糖尿病患者血糖過低可能帶來危害（增加病死率，I 級推薦，A 級證據）。（2）糖尿病合併高血壓患者應嚴格控制血壓在130/80 mm Hg 以下，糖尿病合併高血壓時，降血壓藥物以血管緊張素轉換酶抑製劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類在降低心腦血管事件方面獲益明顯（I 級推薦，A 級證據）。在嚴格控制血糖、血壓的基礎上聯合他汀類藥物可以降低腦卒中的風險（I 級推薦，A 級證據）。

3．脂代謝異常：膽固醇水平與缺血性腦卒中相關性較大。降低膽固醇水平主要通過行為生活方式改變和使用他汀類藥物。包括各種降脂治療（包括他汀類藥物、氯貝特、煙酸、膽汁酸多價螯合劑、飲食）的大型薈萃分析顯示，只有他汀類藥物可以降低腦卒中的危險，他汀類藥物可以預防全身動脈粥樣硬化性病變的進展，降低腦卒中複發風險[11] 。

強化降低膽固醇預防腦卒中（Stroke Prevention byAggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL ）研究發現，強化他汀類藥物治療可顯著降低腦卒中和TIA 的相對危險。儘管他汀類藥物治療組患者的出血性腦卒中有所增加，但致死性出血性腦卒中則沒有明顯增加[12] 。且作為一級預防的藥物，長期的他汀類藥物治療在心腦血管顯著獲益的同時並不顯著增加腦出血的風險[13] 。

對膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA 患者，應進行生活方式干預、飲食及藥物治療，使用他汀類藥物治療使LDL～C 水平達到目標值[14] 。

對於肝腎功能正常的老年人，調脂藥物的劑量一般不需要特別調整，但對老年人的調脂治療要個體化，起始劑量不宜過大，應予以嚴密監測[14] 。

推薦意見：（1）膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA 患者，應該進行生活方式的干預及藥物治療。建議使用他汀類藥物，目標是使LDL～C 水平降至2.59 mmol/L 以下或使LDL～C 下降幅度達到300～/0～400～/0（I 級推薦，A 級證據）。（2）伴有多種危險因素（冠心病、糖尿病、未戒斷的吸煙、代謝綜合征、腦動脈粥樣硬化病變但無確切的易損斑塊或動脈源性栓塞證據或外周動脈疾病之一者）的缺血性腦卒中和TIA 患者，如果LDL～C>2.07 mmol/L ，應將LDL～C 降至2. 07 mmol/L 以下或使LDL～C 下降幅度>40%（I 級推薦，A 級證據）。（3）對於有顱內外大動脈粥樣硬化性易損斑塊或動脈源性栓塞證據的缺血性腦卒中和TIA 患者，推薦儘早啟動強化他汀類藥物治療，建議目標LDL～C<2.07 mmol/L 或使LDL～C 下降幅度>40%（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（4）長期使用他汀類藥物總體上是安全的。他汀類藥物治療前及治療中，應定期監測肌痛等臨床癥狀及肝酶（谷氨酸和天冬氨酸氨基轉移酶）、肌酶（肌酸激酶）變化，如出現監測指標持續異常並排除其他影響因素，應減量或停葯觀察（供參考：肝酶>3 倍正常上限，肌酶>5 倍正常上限時停葯觀察，I 級推薦，A 級證據）；老年患者如合併重要臟器功能不全或多種藥物聯合使用時，應注意合理配伍並監測不良反應（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（5）對於有腦出血病史或腦出血高風險人群應權衡風險和獲益，建議謹慎使用他汀類藥物（Ⅱ級推薦，B 級證據）。

二、大動脈粥樣硬化性腦卒中患者的非藥物治療

1．頸動脈內膜剝脫術：根據北美癥狀性頸動脈內膜切除試驗（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）標準確定頸動脈狹窄程度，頸動脈內膜剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）降低了同側頸內動脈嚴重狹窄（700～/0~ gg% ）患者再發致殘性腦卒中或死亡的風險，伴有中度同側頸內動脈狹窄（500～/0～69～/0）患者也可能從CEA 中獲益。歐洲頸動脈外科試驗研究（European carotid surgerytrial，ECST）也得到了類似的結論。對於輕或中度狹窄的患者（<50%），手術風險大於獲益。在發生腦血管事件後，CEA 應儘早進行（理想是在2 周內）。不伴有器官功能衰竭或嚴重心臟病的高齡患者（>75 歲）能從CEA 中獲益。女性伴有癥狀性頸動脈嚴重狹窄（> 700～/0）的患者應該進行CEA，而程度更輕的患者應進行藥物治療。手術操作過程對於預防圍手術期腦卒中再發非常重要，歐洲腦卒中組織的指南規定，癥狀性頸動脈狹窄70%~99% 的患者，CEA 僅能在圍手術期併發症（所有腦卒中和死亡）發生率< 6% 的醫院施行，癥狀性頸動脈狹窄50%～6g% 的患者，CEA 僅能在圍手術期併發症（所有腦卒中和死亡）發生率< 3% 的醫學中心施行

[15] 。頸動脈狹窄患者CEA 術前和術後均應使用阿司匹林[16] 。

推薦意見：（l）癥狀性頸動脈狹窄70%～99%的患者，推薦實施CEA（I 級推薦，A 級證據）。

（2）癥狀性頸動脈狹窄50%～69% 的患者，根據患者的年齡、性別、伴發疾病及首發癥狀嚴重程度等實施CEA（I 級推薦，A 級證據），可能最適用於近期（2 周內）出現半球癥狀、男性、年齡≥75 歲的患者（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（3）建議在最近一次缺血事件發生後2 周內施行CEA （Ⅱ級推薦，B 級證據）。（4）不建議給頸動脈狹窄< 50% 的患者施行CEA（I 級推薦，A 級證據）。（5）建議術後繼續抗血小板治療（I 級推薦，A 級證據）。

2．顱內外動脈狹窄血管內治療：頸動脈血管成形及支架植入術（carotid artery stenting，CAS）是近年來出現的頸動脈粥樣硬化狹窄的治療方法之一。多項研究提示，CAS 可以有效治療癥狀性頸動脈狹窄，但是沒有證據提示其在腦卒中二級預防中優於CEA ，目前沒有直接將CAS 與最好的內科治療進行比較的研究。在頸動脈和椎動脈血管內成形術試驗（Carotid and Vertebral Transluminal Angioplasty Study，CAVATAS ）中，CAS 治療癥狀性頸動脈狹窄具有與CEA 相似的腦卒中二級預防的有效性，較少的腦神經病變、頸部血腫的併發症和較高的再狹窄率[17] 。但2008 年2 月的一項薈萃分析顯示，CAS 在30 d 內腦卒中或死亡風險較CEA 更高[18] 。

顱內支架的可行性和安全性在由有經驗的介入醫生參與的臨床試驗中得到了肯定，但是較高的再狹窄率仍是一個需要解決的問題[19] 。

推薦意見：（1）對於癥狀性頸動脈高度狹窄（>70% ）的患者，無條件做CEA 時，可考慮行CAS（Ⅳ級推薦，D 級證據）。如果有CEA 禁忌證或手術不能到達、CEA 後早期再狹窄、放療後狹窄，可考慮行CAS（Ⅱ級推薦，B 級證據）。對於高齡患者行CAS 要慎重（Ⅱ級推薦，B 級證據）。（2）癥狀性顱內動脈狹窄患者行血管內治療可能有效（Ⅱ級推薦，B 級證據）。（3）支架植入術前即給予氯吡格雷和阿司匹林聯用，持續至術後至少1 個月，之後單獨使用氯吡格雷至少12 個月（Ⅳ級推薦，D 級證據）。

三、心源性栓塞的抗栓治療

（一）心房顫動

綜合分析指出，華法林減少心房顫動患者的腦卒中複發率和所有血管事件約50%，同時增加出血的機會[20]，但沒有顱內出血的報道。

2002 年發表的抗栓臨床試驗協作組（Antithrombotic Trialists" Collaboration，ATC）薈萃分析[21] 顯示，心房顫動患者應用阿司匹林或氯吡格雷抗栓治療預防腦卒中有效，抗血小板治療使非致死性腦卒中的危險下降了1/4 。

2005 年公布的Ⅲ期、多中心、平行組、RCT 氯吡格雷聯合厄貝沙坦預防心房顫動患者血管事件（Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with lrbesartan for Prevention of Vascular Events，ACTIVE ）的先期試驗ACTIVE～W 的研究結果[22] 顯示，華法林組比阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板組的主要終點（腦卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）年發生率顯著低，兩組大出血發生率相似。2009 年3 月公布了ACTIVE 二期研究（即ACTIVE～A）的研究結果表明，對於不能或不願接受口服抗凝葯華法林的心房顫動患者，氯吡格雷聯合阿司匹林治療相比單用阿司匹林治療組，顯著減少主要血管事件，大出血發生率和顱內出血發生率顯著升高，但是致命性出血和出血性腦卒中則沒有顯著升高『23] 。

2006 年發表的中國人群華法林與阿司匹林預防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞的RCT[24] 結果顯示，華法林組較阿司匹林組主要終點發生率顯著降低，總病死率兩組差異無統計學意義。

國際循證醫學證據中，心房顫動患者應用華法林預防腦卒中有效而安全的指標國際標準化比值（intemationalnormalized ratio，INR）維持在2.0～3.0 。我國2004 年發表的一項華法林對中國人心房顫動患者治療的安全性和有效性研究[25] 證實，中國人華法林抗凝目標INR 值應在1.5～3.0，但需進行大規模的驗證。

華法林療效肯定但治療劑量範圍較窄，需要經常監測INR 並調整華法林劑量。

推薦意見：（1）對於心房顫動（包括陣發性）的缺血性腦卒中和TIA 患者，推薦使用適當劑量的華法林口服抗凝治療，以預防再發的血栓栓塞事件。華法林的目標劑量是維持INR 在2.0～3.0 （I 級推薦，A 級證據）。（2）對於不能接受抗凝治療的患者，推薦使用抗血小板治療（I 級推薦，A 級證據）。氯吡格雷聯合阿司匹林優於單用阿司匹林（I 級推薦，A 級證據）。

（二）急性心肌梗死和左心室血栓

急性心肌梗死並發腦卒中患者是極高危人群，其心腦血管事件的複發率極高。急性心肌梗死並發腦卒中的危險因素主要是：前壁心肌梗死、高血壓、心房顫動、腦卒中病史、高齡等。對該類患者，抗栓治療進行二級預防是重要而有效的手段。

美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）／美國心臟協會（American Heart Association，AHA）在急性ST 段抬高型心肌梗死治療指南26] 中推薦儘早使用阿司匹林160~325 mg/d，並在以後使用阿司匹林75~160 mg/d 進行二級預防，如不能使用阿司匹林，則考慮使用氯吡格雷75 mg/d 或華法林治療，後者應控制INR 在2.5~3.5 。

在有左心室血栓的急性心肌梗死合併腦卒中患者中使用華法林抗凝治療3 個月至1 年。

推薦意見：（1）急性心肌梗死並發缺血性腦卒中和TIA 的患者應使用阿司匹林，劑量推薦為75~325 mg/d（I 級推薦，A 級證據）。（2）對於發現有左心室血栓的急性心肌梗死並發缺血性腦卒中或TIA 腦卒中的患者，推薦使用華法林抗凝治療至少3 個月，最長為1 年，控制INR 水平在2.0~3.0 （Ⅱ級推薦，B 級證據）。

（三）瓣膜性心臟病

1．風濕性二尖瓣病變：有栓塞事件病史的風濕性二尖瓣病變患者易出現複發性栓塞。多項觀察性研究報道了長期抗凝治療能有效降低栓塞性事件的風險。曾有報道經食道超聲心動圖檢查發現長期抗凝治療可使左心房血栓消失。

ACC/AHA 心臟瓣膜病治療指南（2006 年修訂版）[27] 對於風濕性二尖瓣狹窄患者推薦使用抗凝治療的適應範圍是：（1）二尖瓣狹窄合併心房顫動（陣發性、持續性或永久性）患者。（2）二尖瓣狹窄患者，以前有過栓塞事件（即使是竇性心律）。（3）二尖瓣狹窄患者伴有左心房血栓。

2．非風濕性二尖瓣病變：非風濕性二尖瓣病變與腦卒中相關的有二尖瓣脫垂和二尖瓣環鈣化。目前尚無關於二尖瓣脫垂抗栓治療的臨床試驗。一些觀察性研究認為，抗血小板治療可用於有血栓栓塞史的二尖瓣脫垂患者，抗凝或抗血小板治療可用於有血栓栓塞史的二尖瓣環鈣化患者。

ACC/AHA 心臟瓣膜病診療指南中，對有過TIA 的二尖瓣脫垂有癥狀患者，建議使用阿司匹林治療（75~325 mg/d），對伴有腦卒中病史的患者，建議使用華法林治療有二尖瓣反流、心房顫動或左心房血栓的患者。

3．主動脈瓣病變：曾有屍檢報道，在165 例鈣化性主動脈瓣狹窄患者發現全身性栓塞31 例。尚無臨床針對主動脈瓣病變與腦卒中和TIA 患者進行的RCT 資料。

4．心臟瓣膜修補術或人工心臟瓣膜：目前尚沒有心臟瓣膜修補術和人工心臟瓣膜的患者腦卒中二級預防的專門研究資料。

歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）關於心臟瓣膜病的指南[28] 中要求抗凝治療的強度要與人工心臟瓣膜的類型和栓塞風險程度相匹配。如對於第1 代瓣膜推薦INR 指標為

代瓣膜則為3.0~3.5，對於主動脈瓣的第2 代瓣膜為2.5~3.0 。

美國胸科醫師協會推薦對於人工機械瓣膜，目標INR 為2.5~3.0，對於生物瓣膜和風險較低的主動脈瓣雙機械瓣膜目標INR 為2.0~3. 0[29] 。

推薦意見：（1）對於有風濕性二尖瓣病變的缺血性腦卒中和TIA 患者，無論是否合併心房顫動，推薦使用華法林抗凝治療，目標為控制INR 在2.0~3.0（Ⅲ級推薦，C 級證據）。不建議在抗凝的基礎上加用抗血小板藥物以避免增加出血性併發症的風險（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（2）對於已規範使用抗凝劑的風濕性二尖瓣病變的缺血性腦卒中和TIA 患者，仍出現複發性栓塞事件的，建議加用抗血小板治療（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（3）對於有缺血性腦卒中和TIA 病史的二尖瓣脫垂患者，可採用抗血小板治療（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（4）對於有缺血性腦卒中和TIA 病史伴有二尖瓣關閉不全、心房顫動和左心房血栓者建議使用華法林治療（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（5）對於有缺血性腦卒中和TIA 史的二尖瓣環鈣化患者，可考慮抗血小板治療或華法林治療（Ⅳ級推薦，D 級證據）。（6）對於有主動脈瓣病變的缺血性腦卒中和TIA 患者，推薦進行抗血小板治療（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（7）對於有人工機械瓣膜的缺血性腦卒中和TIA 患者，採用華法林抗凝治療，目標INR 控制在2.5~3.5 （Ⅱ級推薦，B 級證據）。（8）對於有人工生物瓣膜或風險較低的機械瓣膜的缺血性腦卒中和TIA 患者，抗凝治療的目標INR 控制在2.0~3.0 （Ⅱ級推薦，B 級證據）。

（9）對於已使用抗凝藥物INR 達到目標值的患者，如仍出現缺血性腦卒中或TIA 發作，可加用抗血小板葯（Ⅲ級推薦，C 級證據）。

（四）心肌病與心力衰竭

在涉及心肌病患者合併血栓事件的預防方面，必須抗凝治療[30] 。擴張性心肌病患者的心房心室擴大，心腔內形成附壁血栓很常見，對於有心房顫動或深靜脈血栓形成等發生栓塞性疾病風險且沒有禁忌證的患者口服阿司匹林75~100 mg/d，預防附壁血栓形成。對於已經有附壁血栓形成和發生血栓栓塞的患者必須長期抗凝治療，口服華法林，調節劑量使INR 保持在2.0~2.5 。

對於心力衰竭患者，華法林、阿司匹林和氯吡格雷3 種藥物在主要終點（心肌梗死、腦卒中、死亡）上無明顯差異，而華法林組出血事件明顯多於其他兩組，沒有為心力衰竭患者的抗凝治療提供證據。

推薦意見：（1）對於有擴張性心肌病的缺血性腦卒中和TIA 患者，可考慮使用華法林抗凝治療（控制INR 在2.0~3.0）或抗血小板治療預防腦卒中複發（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（2）對於伴有心力衰竭的缺血性腦卒中和TIA 患者，可使用抗血小板治療（Ⅲ級推薦，C 級證據）。

四、非心源性缺血性腦卒中和TIA 的抗栓治療

非心源性指由於動脈粥樣硬化、小動脈閉塞、其他少見病因或病因不明所導致的缺血性腦卒中和TIA 。

（一）抗血小板藥物在非心源性缺血性腦卒中和TIA 二級預防中的應用

抗血小板治療能顯著降低既往有腦卒中或TIA 患者再次嚴重血管事件的發生率，包括非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和血管源性死亡[21] 。

mg/d 能一定程度上降低腦卒中的再發，但大劑量與小劑量阿司匹林在預防血管性事件方面效果相似，並且大劑量阿司匹林使胃腸道出血的風險增高[15] 。

氯吡格雷：與阿司匹林相比，氯吡格雷在預防血管性事件發生方面優於阿司匹林。對高危患者（曾發生腦卒中、外周動脈疾病、癥狀性冠狀動脈疾病或糖尿病），其效果可能更加明顯[31] 。

雙嘧達莫：與安慰劑組相比，雙嘧達莫不管何種劑型均不能顯著減少血管性死亡事件的發生率，但可以減少血管性事件的發生率，尤其對於腦血管病組。沒有證據表明單用雙嘧達莫比阿司匹林更有效。

4．雙嘧達莫+阿司匹林：歐洲腦卒中預防試驗~2（European Stroke Prevention Study~2 ）發現，與單獨應用阿司匹林相比，聯合應用阿司匹林（38~300 mg/d ）和雙嘧達莫（緩釋片200 mg，2 次/d）能夠降低血管性死亡，腦卒中或心肌梗死的危險[32] 。

PRoFESS 研究顯示，阿司匹林+緩釋雙嘧達莫復方製劑與氯吡格雷預防腦卒中及血管性事件療效相當；但阿司匹林與緩釋雙嘧達莫復方製劑的主要出血事件（包括顱內出血）風險顯著高於氯吡格雷。頭痛是阿司匹林+緩釋雙嘧達莫復方製劑常見的不良事件，可降低患者依從性。

阿司匹林：近期有TIA 或缺血性腦卒中的高危患者用阿司匹林與氯吡格雷加阿司匹林的對照研究（Aspirin and Clopidogrel Compared with Clopidogrel Alone after Recent Ischaemic Stroke or Transient lschaemic Attack in High~risk Patients，MATCH ）表明，與單用氯吡格雷相比，氯吡格雷與阿司匹林聯合治療在減少缺血性腦卒中、心肌梗死、血管性死亡或因缺血性事件再次入院組成的聯合終點或者任何次要轉歸指標方面沒有顯著益處。聯合治療組發生嚴重出血的風險顯著高於單用氯吡格雷組[33] 。12 個月內曾發生急性冠狀動脈事件或行冠狀動脈支架植入術的患者，聯合應用氯吡格雷和阿司匹林能夠降低新發血管事件的風險『」1。

新型抗血小板藥物：三氟柳與西洛他唑組、阿司匹林與三氟柳組嚴重血管事件發生率差異無統計學意義，三氟柳組出血事件發生率顯著低於阿司匹林組[34] 。

西洛他唑與阿司匹林在缺血性腦卒中二級預防中的應用研究（Cilostazol vs Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention，CASISP ）發現，在中國的缺血性腦卒中患者中進行二級預防可能有效和安全，從而可能代替阿司匹林在二級預防中的應用，但是這一結論尚需更大規模的3 期臨床試驗進一步驗證。

推薦意見：（1）對於非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA 患者，除少數情況需要抗凝治療，大多數情況均建議給予抗血小板藥物預防缺血性腦卒中和TIA 複發（I 級推薦，A 級證據）。（2）抗血小板藥物的選擇以單葯治療為主，氯吡格雷（75 mg/d ）、阿司匹林（50~325 mg/d）都可以作為首選藥物（I 級推薦，A 級證據）；有證據表明氯吡格雷優於阿司匹林，尤其對於高危患者獲益更顯著（I 級推薦，A 級證據）。（3）不推薦常規應用雙重抗血小板藥物（I 級推薦，A 級證據）。但對於有急性冠狀動脈疾病（例如不穩定型心絞痛，無Q 波心肌梗死）或近期有支架成形術的患者，推薦聯合應用氯吡格雷和阿司匹林（I 級推薦，A 級證據）。

（二）抗凝藥物在非心源性缺血性腦卒中和TIA 二級預防中的應用

華法林一阿司匹林複發性腦卒中研究（Warfarin~AspirinRecurrent Stroke Study，WARSS）[35] 發現，華法林（INR l.4~2.8）與阿司匹林（325 mg/d）在預防腦卒中複發和死亡方面差異無統計學意義。WASID 研究證明華法林（目標INR 2~3，平均2.5）與阿司匹林對於血管造影證實顱內動脈狹窄超過50%的患者，兩組在主要終點事件（缺血性腦卒中、腦出血、非腦卒中性血管性死亡）發生率上無明顯差異[36] 。

非心源性缺血性腦卒中患者口服抗凝藥物的效果並不優於阿司匹林，且增加出血風險[15] 。對於開始服用抗凝藥物最佳時機的選擇，尚有爭論。發生TIA 或輕微腦卒中後的患者可以立即應用，但是對於神經影像學提示存在嚴重梗死（例如超過大腦中動脈供血區1/3 ）的患者，應在數周后（例如4 周）開始使用，這一點必須個體化。存在主動脈粥樣硬化，基底動脈梭形動脈瘤或頸動脈夾層的患者應用抗凝藥物治療可能有益。

推薦意見：（1）對於非心源性缺血性腦卒中和TIA 患者，不推薦首選口服抗凝藥物預防腦卒中和TIA 複發（I 級推薦，A 級證據）。（2）非心源性缺血性腦卒中和TIA 患者，某些特殊情況下可考慮給予抗凝治療，如主動脈弓粥樣硬化斑塊、基底動脈梭形動脈瘤、頸動脈夾層、卵圓孔未閉伴深靜脈血栓形成或房間隔瘤等（Ⅳ級推薦，D 級證據）。

五、其他特殊情況下腦卒中患者的治療

1．動脈夾層：早在20 世紀70 年代，有人對頸部動脈夾層開始了抗凝治療，但是至今為止尚沒有關於動脈夾層抗凝治療的RCT。動脈夾層最初3~6 個月有再發腦卒中的風險，但6 個月後很少再發。目前認為，如果患者沒有抗凝治療的禁忌證（如嚴重水腫或者有明顯佔位效應的大面積腦梗死、夾層延伸到顱內或顱內動脈瘤以及其他抗凝禁忌證），動脈夾層急性期可以考慮靜脈肝素治療，維持活化部分凝血活酶時間50~70 s ，隨後改為口服華法林治療（INR 2.0~3.0 ）。夾層形成3 個月後複查MRI 或者血管造影，如果正常，則停止抗凝治療，否則繼續抗凝治療3 個月。夾層形成6 個月時再次複查MRI 或者血管造影，如果正常，則停止抗凝治療，否則改為長期抗血小板治療[15] 。

目前尚沒有頸動脈夾層溶栓治療的RCT。2008 年對頸動脈夾層的治療進行了Meta 分析，抗血小板與抗凝比較，病死率、缺血性腦卒中複發率的差異均無統計學意義[37] 。如果經過充分的抗凝治療，患者仍然持續存在缺血的癥狀，可以考慮血管內治療或者外科手術。外科治療的方法包括頸動脈或者椎動脈結紮聯合動脈搭橋手術。

推薦意見：（1）無抗凝禁忌證的動脈夾層患者發生缺血性腦卒中或者TIA 後，首先選擇靜脈肝素，維持活化部分凝血活酶時間50~70 s 或低分子肝素治療；隨後改為口服華法林抗凝治療（INR

個月；隨訪6 個月如果仍然存在動脈夾層，需要更換為抗血小板藥物長期治療（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（2）存在抗凝禁忌證的患者需要抗血小板治療3~6 個月。隨訪6 個月如果仍然存在動脈夾層，需要長期抗血小板藥物治療（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（3）藥物治療失敗的動脈夾層患者可以考慮血管內治療或者外科手術治療（Ⅲ級推薦，C 級證據）。

1 foramen ovale，PFO）：儘管沒有證據顯示卵圓孔未閉是缺血性腦卒中的獨立危險因素，但是卵圓孔未閉與不明原因腦卒中還是密切相關的。

不明原因缺血性腦卒中或者全身栓塞性疾病如果存在右向左分流比如卵圓孔未閉，應該系統查找深靜脈血栓。這些患者一旦發現深靜脈血栓或者肺動脈栓塞，應該選擇抗凝治療或卵圓孔閉合術。如果沒有深靜脈血栓或者肺動脈栓塞，抗血小板治療應該作為抗栓治療的首要選擇。對於無癥狀的卵圓孔未閉或者房間隔瘤，不推薦抗栓治療。

經導管卵圓孔未閉封堵術被認為是安全有效的治療方法，可以減少栓塞事件的發生[38]，但目前還缺少足夠的證據。

推薦意見：（1）55 歲以下不明原因的缺血性腦卒中和TIA 患者應該進行卵圓孔未閉篩查（Ⅲ級推薦，C 級證據）。（2）不明原因的缺血性腦卒中和TIA 合併卵圓孔未閉的患者，使用抗血小板治療。如果存在深部靜脈血栓形成、房間隔瘤或者存在抗凝治療的其他指征如心房顫動、高凝狀態，建議華法林治療（目標lNR2.0~3.0，Ⅲ級推薦，C 級證據）。（3）不明原因缺血性腦卒中和TIA ，經過充分治療，仍發生缺血性腦卒中者，可以選擇血管內卵圓孔未閉封堵術（Ⅲ級推薦，C 級證據）。

3．高同型半胱氨酸血症：高同型半胱氨酸水平增加了腦卒中的風險。葉酸、維生素B12 與B6 攝人量是血漿同型半胱氨酸水平的決定因素，其中葉酸起了最重要的作用。

心臟轉歸預防評價2（Heart Outcomes PreventionEvaluation, HOPE~2 ）研究[39] 和挪威維生素研究（NorwegianVitamin Trial，NORVIT）[40] 提示，長期隨訪發現服用葉酸和B 族維生素並不能降低血管事件的發生，反而因不穩定心絞痛而住院的人數增加了，甚至有增加各種終點事件發生率的趨勢。

維生素干預預防腦卒中（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP ）研究發現，與補充低劑量的維生素相比，補充高劑量維生素則同型半胱氨酸濃度降低明顯，但是沒有降低終點事件（腦梗死、心肌梗死、死亡）的發生[41] 。降低同型半胱氨酸水平是否可以降低腦卒中複發證據尚不充分。

推薦意見：缺血性腦卒中或者TIA 患者，如果伴有高同型半胱氨酸血症（空腹血漿水平≥16 lxmol/L），每日給予維生素B6、維生素B12 和葉酸口服可以降低同型半胱氨酸水平（Ⅱ級推薦，B 級證據）。