複發性流產精準保胎

作者：武警廣東省總隊醫院陳建明

複發性流產（RSA）病因複雜，既可能是單一因素導致流產，也可能是混雜的多因素導致流產。複發性流產的病因有遺傳異常、生殖道畸形、感染性疾病、內分泌失調、免疫紊亂、獲得性或遺傳性血栓形成傾向、其他還有環境因素、生活習慣、營養因素、心理因素、藥物因素，男性因素等等，也有部分患者病因未明。

複發性流產患者孕前應全面篩查發生流產可能的病因，根據不同病因對因治療，治癒後再懷孕較宜，備孕前根據卵巢功能情況酌情使用雌孕激素類藥物調節內分泌功能。促排卵助孕可以改善卵巢功能、提高卵子質量、改善子宮內膜容受性、排卵後常規補充黃體，預防生化妊娠或早孕期自然流產。孕後應根據以往流產原因、流產孕周和本次孕期各項檢查指標採取綜合保胎措施。保胎治療期間應根據超聲檢查和實驗室檢驗指標如β-HCG、孕酮（P）、凝血功能、免疫檢查等結果實施個體化保胎治療，適時調整治療方案，避免保胎治療不足或過度保胎治療，提高保胎成功率。

對於複發性流產患者早孕後常規檢查HCG、P、E2、DD、PS、HCY、ACA、LA、抗β2-GP-ⅠAb、ANA、抗可提取性核抗原抗體、肝功能、血常規等。對於曾經有過1次自然流產患者早孕或高齡孕婦可參考以上檢查項目。

目前RSA的治療主要是針對病因的多途徑綜合治療，但其中一些為經驗治療，尚未得到嚴格設計的隨機對照研究（RCT）的證實，目前仍存在爭議。

複發性流產綜合保胎方法主要包括以下幾個方面：

1、內分泌治療

如2次檢查孕酮水平明顯降低，選擇注射黃體酮每天20mg，待孕酮水平上升至正常後，改為以下一種黃體酮口服，如地屈孕酮、烯丙雌醇、黃體酮膠囊、黃體酮膠丸，也可選擇安琪坦或雪諾酮陰道放置；目前已很少使用HCG保胎。

雌激素水平不足者，選擇戊酸雌二醇或雌二醇地屈孕酮（芬嗎通）中的17β-雌二醇口服，每天1-6mg不等。明顯偏低者，也可選擇芬嗎通中的17β-雌二醇陰道置入，每晚0.5-1mg。

2、免疫治療

①同種免疫異常：有條件時選擇丈夫供血，孕前每2-3周淋巴細胞主動免疫治療1次，一療程3-4次，複查封閉抗體轉陽後備孕，孕後立即做淋巴細胞免疫治療一療程。

如果無合適供血者或者沒有做淋巴細胞主動免疫治療的條件，經濟收入較好時，孕後每周靜脈滴注免疫球蛋白10-25克，一般需要注射4-8次。

也可在早孕期選擇口服環孢素A、每天100-150mg，不需要做淋巴細胞免疫治療；HCG升至100000IU以上停葯，一般需要口服20-30天。

②自身免疫異常：免疫抑製劑如強的松/甲潑尼龍、羥氯喹、硫唑嘌呤、環孢素A、他克莫司、柳氮磺吡啶等；

根據自身免疫性疾病種類選擇不同藥物。臨床最常用的免疫抑製劑為羥氯喹，作為風濕免疫科的基本藥物，治療效果較好、副作用小，價格便宜，不通過胎盤，不分泌於乳汁，全孕期和哺乳期使用是安全的。儘管藥品說明書提示孕婦禁用，但2014年中國「羥氯喹治療風濕性疾病專家共識」及2016年「妊娠期及哺乳期使用抗風濕病藥物的最新英國推薦指南」均推薦羥氯喹全孕期及哺乳期可以安全使用。一般早孕病人每天0.2、分2次；紅斑狼瘡病人每天0.4、分2次。根據病情短期服用或全孕期及哺乳期服用。

對於存在視網膜病變高危因素的患者，羥氯喹使用期間應每年接受一次眼科檢查。視網膜病變的高危因素包括：羥氯喹的累積劑量達1000g，服用羥氯喹超過7年、肥胖，嚴重肝腎疾病或高齡，既往存在視網膜、黃斑病變或白內障。長期使用羥氯喹前最好做個眼底檢查，用藥半年以上複查眼底。

③母胎免疫識別紊亂型：即自身免疫和同種免疫同時存在，一方面表現為APLA缺乏，另一方面又表現出自身免疫及同種免疫損傷作用異常增高。此類處理較為棘手。一般首先治療自身抗體異常，待自身抗體轉為陰性後再做淋巴細胞主動免疫治療。但有報道淋巴細胞免疫治療可誘發自身抗體異常或加重異常的自身抗體。筆者數個病例在外院做淋巴細胞主動免疫治療後誘發自身免疫疾病產生，以往僅僅是ANA異常，淋巴細胞主動免疫治療後發現紅斑狼瘡。故建議先治療自身抗體異常，或孕後抗凝治療加口服環孢素A（CsA），或聯合應用甲潑尼龍或羥氯喹。CsA可改善滋養細胞功能，提升HCG水平，可誘導母-胎免疫耐受，孕早期應用CsA可改善妊娠預後。APLA缺乏者不需做LIT，早孕後口服CsA100-150mg/d，HCG大於100000IU可考慮停葯。經濟條件較好者可選擇孕後注射免疫球蛋白。確定宮內孕後立即靜滴5%IVIG20～25g（0.5/kg），每周靜滴1次，注射4次後可改為每2-3周注射一次，至妊娠22～24周。或使用小劑量免疫球蛋白治療：早孕後每周IVIG10g靜滴，孕10～12周後每2-3周1次，至孕20-30周。

3、抗凝治療

根據孕期檢查酌情選擇使用低分子肝素、磺達肝葵鈉、華法令、阿司匹林、波立維。

對有複發性流產病史的孕婦，懷孕後立即常規注射低分子肝素，每天1-2支，酌情注射至以往流產孕周后2-4周方可停葯。

對早孕發生血栓前狀態孕婦，低分子肝素注射至DD正常後再注射2周，複查正常考慮停葯。

確診為抗磷脂綜合征患者，孕期發生血栓的概率明顯增加，胚胎停育風險極大，故全孕期每天注射低分子肝素2支，分娩前12-24小時停葯，產後6-12小時繼續注射6-12周。具體治療方法見2011年中國抗磷脂綜合征指南。

4、保胎中成藥

滋腎育胎丸、固腎安胎丸、孕康顆粒等；

5、抗感染治療

有生殖道感染時，全身或局部使用抗生素；

6、解剖異常治療

宮腔鏡檢查發現宮腔粘連者，給予粘連分離術。既往有中孕無痛性胎兒排出，檢查確定為宮頸機能不全者，在備孕期可選擇腹腔鏡下宮頸環扎術，也可在孕12-20周時經陰道宮頸環扎術；

7、對症治療

孕20周前有下腹痛、伴有陰道出血或宮腔積血者，可酌情肌肉注射或靜脈滴注間苯三酚40-200mg/d。

註：本文2016年已在醫聯APP發表

陳建明

2018年2月4日