睡眠呼吸障礙與結節病
睡眠呼吸障礙（SDB）是一個寬泛的概念，包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA）、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征（CSA）、睡眠相關低通氣和睡眠相關低氧血症。其中 OSA 是 SDB 最常見的形式。
結節病和睡眠呼吸障礙之間的關係很少有研究去探討，一些研究提示，結節病患者中 SDB 的發生率很高，結節病和 SDB 的癥狀有很大一部分重疊在一起。另外，SDB 的某些特定類型也是結節病所導致的。
來自美國南加州大學睡眠、呼吸和危重症科的 Chitra 醫生總結了近年來這一方面的相關研究文獻進行了綜述。文章在線發表於近期出版的 Chest 雜誌上。
作者對 SDB 和結節病的內在聯繫進行了討論，並給診斷合併有 SDB 或者已經存在非常明顯 SDB 癥狀的結節病患者提供一些建議。
SDB 和結節病之間存在關聯的證據
睡眠呼吸障礙在結節病患者中的發生率相當高，包括 OSA、睡眠周期性肢體運動，以及不寧腿綜合征。有報道稱 OSA 在結節病患者中的發生率要高於普通人群。
OSA（定義為睡眠呼吸 ≥ 5/ 小時）在結節病患者組中的發生率為 17%-67%，與之相對應的 30-60 歲普通人群中，女性發生 OSA 的幾率是 9%，男性則為 24%。
儘管流行病學的調查顯示，OSA 在普通人群中的發生率正在上升，然而結節病患者發生 OSA 的幾率依然不成比例的高，但大部分發現 OSA 和結節病之間關聯的研究都是觀察性的，以及 / 或者來自於相對較小的患者樣本。
OSA 在結節病患者中高發是有一定合理性的。糖皮質激素是治療結節病的藥物之一，激素導致的體重上升會增加 OSA 發生的風險。另外，發生在上氣道的結節病（SURT）會使得上氣道阻力增加，進而導致 OSA 或者 SDB 相關的癥狀。
有證據顯示，如果以睡眠呼吸低通氣指數和血氧飽和度作為 SDB 嚴重性的判別指標，肺部受累及的結節病患者與肺部正常的患者相比更為嚴重。存在間質性肺疾病的患者 OSA 發生率更高的可能機制是，肺容積縮小使得上氣道穩定性下降，以及上氣道受壓導致阻力增加。
這些情況在快動眼睡眠時相（REM）時由於全身肌肉鬆弛還將進一步加劇。另外，任何導致低氧血症的情況都對低通氣指數有著直接的影響，因為這時下降的血氧飽和度將作為一次事件記錄下來。而且，儘管沒有上氣道的動態變化，任何肺部疾病都會增加低通氣指數。
在結節病患者中較少發生的一種 SDB 是中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）。CSA 多發生於心衰患者，因此理論上說，結節病累及心臟導致左心功能不全時也會發生 CSA。有報道神經系統結節病會導致中樞性肺泡低通氣。
疲勞感：與結節病和睡眠呼吸障礙的關係
疲勞感是 SDB 和結節病常見的癥狀，它是一種身體狀態和 / 或精神疲勞。OSA 的患者中約有 60% 有疲勞感，結節病患者中疲勞感的發生率與之類似（50%-70%）。無論其發生的原因如何，疲勞感都對患者的生活質量產生了很大的影響。
在結節病中，疲勞感也許是肉芽腫性炎症釋放的炎症調節因子所導致的，或者激素治療的副作用，也可能是撤除激素的結果。SDB 產生疲勞感的原因應該和睡眠片段化有關，也可能和低氧血症有關。
由於疲勞感是一種主觀主訴，沒有客觀的方法來檢測它。這一主訴必須由患者來講述。患者彙報結果（PRO）測試（問卷）對於評估臨床上試驗性干預疲勞感的效果很有用。一些標準化的 PRO 對於評判疲勞感的程度以及患者主觀感受的變化很有幫助。
白天過度嗜睡（EDS）的定義是指在應該清醒的時間內頻繁的入睡。有不少可以客觀評價 EDS 的工具，其中包括 Epworth 睡眠評分量表和斯坦福睡眠評分量表，以及使用多導睡眠圖進行的多相睡眠潛伏期測定（MSLT）。
結節病和 OSA 一樣是導致 EDS 的獨立原因。當結節病患者出現疲勞感和 EDS 的癥狀時，不應簡單的將其全部歸因於結節病本身，而應該首先評價患者是否存在 SDB 或者其他形式的睡眠障礙。
在確定 SDB 的診斷時，詳細詢問病史非常重要。患者出現以下臨床表現如鼾聲巨大、明確的呼吸暫停、頻繁覺醒時，對於預測 OSA 的陽性診斷價值較高。
與 OSA 類似，CSA 也會導致疲勞感和 EDS。然而 CSA 最常見的癥狀是失眠。
如果患者的臨床表現或者睡眠相關的實驗室檢查排除了 SDB，應該繼續排查導致患者疲勞感的其他原因，包括皮質醇功能不足（尤其是長期接受激素治療最近開始減量的患者）、肥胖、甲狀腺功能減低、結節病相關的肺動脈高壓，以及心理問題包括抑鬱等結節病常見的情況。
當這些潛在原因被合理的排除後，就應該考慮結節病本身導致的疲勞感。儘管結節病會產生疲勞感的原因被認為是炎性肉芽腫釋放的炎症因子的作用，但是激素和其他抗結節病的藥物也會導致疲勞的問題，儘管其發生率小於 50%。
刺激藥物如利他林、鹽酸右哌甲酯，以及莫達非尼等在臨床實驗中顯示出了一定的作用。
在一項雙盲、安慰劑對照、隨機、交叉研究中，使用鹽酸右哌甲酯治療 8 周的患者與安慰劑組相比，報告疲勞感減輕，用力肺活量（FVC）提高。然而，6 分鐘步行距離並沒有改善。圖 1 是我們推薦的評估結節病患者疲勞感的路線圖。
OSA 與結節病患者的動脈血氣異常
肥胖低通氣綜合症（OHS），或者叫做匹克威克綜合症，是 SDB 的一種形式，與肥胖（BMI ≥ 30），間斷性低氧以及以高二氧化碳（PCO2>45 mmHg）為特徵的白天肺泡低通氣相關。OHS 在結節病中也很常見，因為使用激素治療會並發相關的肥胖。
與體重匹配但是沒有低通氣的 OSA 患者相比較，OHS 患者的死亡率更高，因此識別這一疾病是非常必要的。
由於肥胖患者存在限制性通氣功能障礙，嚴重和頻繁的阻塞性睡眠事件會導致二氧化碳反覆的升高，將減弱患者對高碳酸血症的敏感性。無創通氣是治療高碳酸血症呼吸衰竭的一種手段。
儘管使用持續正壓通氣（CPAP）治療 OHS 患者也能起效，理論上說要恢復腦幹對二氧化碳的敏感性，對於肺功能嚴重失調的患者，雙水平正壓通氣更合適。
結節病早期通常不會出現低氧血症和高二氧化碳血症等血氣異常。嚴重的低氧血症往往由於結節病相關性肺動脈高壓以及肺部瀰漫的纖維化所致。然而，晚期肺部纖維化的結節病患者也很少觀察到高碳酸血症。
之所以肺部結節病患者很少出現高碳酸血症，我們懷疑應該像其他間質性肺部疾病的患者一樣，通常低氧血症維持著呼吸驅動，肺部順應性的降低增加了通氣需求。對於進展期的呼吸衰竭患者而言，出現高碳酸血症帶來了診斷上的困難。
如果沒有嚴重肺功能失調的結節病患者出現了高碳酸血症，應該努力尋找其他的可能病因，包括甲狀腺功能減低，使用阻斷呼吸驅動的藥物，以及 SDB。
OSA 和結節病患者中的肺動脈高壓
肺動脈高壓（PH）是一組異質性疾病，通常定義為肺動脈平均壓力（mPAP）大於 25 mmHg。導致肺動脈高壓的潛在病理生理機制包括：因為左心功能不全出現的代償性左心房壓力升高，慢性肺部疾病導致的缺氧性肺動脈收縮（HPV），以及肺血管疾病。
與左心病變相關的肺動脈高壓是 PH 中最常見的一種。總體而言，心臟結節病的發生率極低，由於激素治療的普遍應用，非結節病因素（缺血性心臟病、糖尿病性心臟病、高血壓）導致的心臟病變從統計學上講更為常見。
OSA 和冠心病有著類似的危險因素，如肥胖，而 OSA 本身也會增加諸如冠心病、高血壓等心血管疾病以及糖尿病的風險。
在 OSA 和結節病患者中都可以見到 PH。HPV 被認為是 OSA 患者發生 PH 的原發因素。老鼠模型顯示，使用 CPAP 治療後會改善患者的肺動脈壓力，提示肺血管的改變至少是部分可逆的。
OSA 相關 PH 的發生率在 20%-40% 之間，但程度相對較輕。由於持續性缺氧和限制性肺通氣功能障礙，OHS 並發的 PH 更為嚴重。結節病患者中有 5%-20% 的比例發生 PH，然而在進展性結節病患者中這一幾率超過 50%。結節病心功能不全的 PH 對預後影響最小，而血管病變產生的 PH 則會大幅降低患者的生存率。
很難通過簡單的臨床評估區分 OSA 相關 PH 和結節病相關 PH。伴有 OSA 的結節病患者患有輕微的 PH，如果沒有明顯的心臟疾病的臨床證據，或者肺血管疾病本身的證據，通常都認為是 OSA 導致的 PH。如果患者肺動脈壓力中至重度升高的話，則需要考慮其他的原因導致的 PH。
OHS 雖然會產生嚴重的肺心病，但很容易根據其持續性缺氧和高碳酸血症的臨床表現明確診斷。SDB 不會導致左心房壓力升高，如果出現這種情況需要考慮合併有心臟結節病。
出現暈厥前癥狀或者暈厥發作則提示出現嚴重肺動脈高壓或者惡性心律失常，此時應該想到結節病相關的肺動脈高壓和心臟結節病。
儘管 OSA 不是 PH 的原發性病因，但 OSA 會加重 PH 的程度。因此，對於所有的 PH 患者，都要評估 OSA 的危險因素，並對高危患者進行睡眠監測。無論 OSA 的類型和嚴重程度如何，只要合併有明確的 PH 就應該開始治療。
在處理 OSA 相關的 PH 過程中，研究顯示使用 CPAP 可降低肺動脈壓力。結節病患者中由於 OSA 導致的輕度 PH 使用 CPAP 治療就足夠了。抗肉芽腫治療對結節病相關肺動脈高壓很少起作用。肺動脈舒張劑是治療 PH 的基石，可以改善患者的血流動力學參數。
結節病和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合症相關基本概念
結節病患者 SDB 的管理
結節病患者合併 OSA 在治療上是存在矛盾的，因為治療結節病使用的糖皮質激素會對 OSA 產生副作用。激素引起的體重增加會加重阻塞性睡眠呼吸暫停。
激素會嚴重的影響睡眠結構，有研究顯示，與安慰劑相比較，地塞米松會減少患者的快動眼睡眠時相（REM），增加 REM 的潛伏期以及增加睡眠中的覺醒時間。
研究發現，睡眠片段化 4 周后，會損害機體對高碳酸血症刺激的反應，因此，理論上說，由激素引起的睡眠片段化會加重低通氣和高碳酸血症。
建議合併 OSA 的結節病患者在抗結節病治療的早期應使用激素替代藥物，以盡量減少激素的用量。我們認為這是合併 OSA 的結節病患者控制體重的辦法之一。
在合併 OSA 的結節病患者中，有一部分與上氣道結節病（SURT）相關。對合併 OSA 的結節病患者應常規排查 SURT。據報道結節病患者中約有 5% 會出現 SURT。評估 SURT 相對簡單，只需關注患者有無相關癥狀，包括：鼻阻塞、鼻竇疼痛、哮鳴音、喘鳴以及發聲的異常。
當合併 OSA 的結節病患者出現以上這些上氣道癥狀時，應針對 SURT 做全面的檢查，包括：直接喉鏡、上氣道和 / 或鼻竇的影像學檢查。出現狼瘡樣凍瘡的合併 OSA 的結節病患者也要做類似的檢查，因為狼瘡樣凍瘡和 SURT 的關聯性很強。
研究顯示使用全身激素治療 SURT 可以改善上氣道結節病病灶的鏡下表現，同時也會降低呼吸暫停低通氣指數。然而，治療 SURT 需要相對較大的激素劑量。因此這種情況很難做出理想的決定。有癥狀的 SURT 患者需要激素治療，同時也需要治療合併的 OSA。
應努力減少激素用量的同時保留其效果，以及需考慮使用激素的替代藥物例如羥化氯喹，甲氨蝶呤，以及抗腫瘤壞死因子抗體英利西單抗。有生命危險的患者應考慮手術治療。在較輕微的 SURT 患者中，吸入激素和局部注射激素都是可以獲益的，然而也有研究質疑這一點。
通常 SURT 的氣道病變過於廣泛很難通過傳統的外科手術清除乾淨。當 SURT 的情況改善後， 我們建議再次使用多導睡眠圖評估患者 OSA 的嚴重程度。
當患者的 OSA 和 SURT 病情輕微且沒有影響其生活質量時，可以只做對症處理，但對於這兩種情況都應密切關注病情的變化。
肌肉病變可以是結節病直接導致的，也可能是激素作用所誘發的。另外，結節病患者也可能發生神經病變。上氣道的肌肉 / 神經病變會加重 OSA 的嚴重程度。如果懷疑肌肉病變由激素所誘發，則因考慮減少或完全停止激素治療。在這種情況下應該考慮使用激素替代藥物。
施 - 陳氏呼吸（CSB）是成年 CSA 患者常見的呼吸類型，它表現為除中樞性呼吸暫停以外，患者呼吸的氣流以逐漸增強又逐漸減弱的方式循環。考慮到 CSA 與充血性心力衰竭和中樞性神經病變相關，結節病患者出現 CSA 提示病變累及心臟或者中樞神經系統。
然而，結節病患者普遍使用激素治療，與由於激素導致的糖尿病或者高血壓性心臟病相比較，心臟結節病本身導致心力衰竭是一個相對較少的原因。而且，CSA 也是中樞神經系統結節病一個罕見的表現。
因此，如果沒有心臟或者神經系統方面的客觀檢查支持，對於出現 CSA 的結節病患者不應診斷為結節病累及心臟或者中樞神經系統。
未來將要研究的問題
與發病比例相比，研究 SDB 和結節病之間內在聯繫的數據實在太少。因為既往大多數研究都是觀察性或者回顧性的，未來需要前瞻性，最好是隨機對照的實驗來探討結節病和睡眠疾病之間的內在聯繫，闡明治療 SDB 對於結節病的影響。
另外還有以下值得研究的問題：
1. OSA 和其他睡眠疾病帶來的准炎癥狀態會影響結節病的肉芽腫性炎症嗎？換句話說，圖 3 從「OSA 活動」到「結節病活動」之間應該有一個反向的箭頭。2. 相反的，結節病的炎癥狀態會影響到睡眠疾病造成的炎症嗎？3. 接受激素治療的結節病患者發生 SDB 時，什麼才是最佳的監測疾病的方法？
我們希望未來關於這些疾病內在機制的研究不但能夠促進對於這些疾病本身的了解，而且可以幫助我們研究其他重要的臨床問題。
結論
結節病和 SDB 無論在癥狀還是臨床表現方面都存在很明顯的重疊。疲勞感是這兩種疾病都有的癥狀，對這一癥狀我們通常無能為力，因此應努力尋找其產生的原因並採取相應的治療措施。結節病和 SDB 也都會導致肺動脈高壓。應明確產生肺動脈高壓的原因，因為相應的治療是不同的。
激素治療會帶來明顯的體重增加，合併 OSA 的患者不建議使用激素。因此，OSA 合併結節病的患者應早期就開始選擇激素替代治療。我們推測儘早識別合併有 SDB 結節病患者可以改善患者的生活質量。
本文來自丁香園呼吸頻道，系丁香園原創。
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