重磅級研究解析維生素C如何治療白血病

維生素C是人體必需的營養素，由於人類缺乏合成維生素C的相關基因，所以人體的維生素C全依賴從外界攝入。新鮮的水果和蔬菜都含有非常豐富的維生素C，因而成為我們主要的維生素C來源。說到維生素C的作用和功能，愛美的小夥伴肯定想到了維C可以美白，其實維C還有很多功能，包括增強抵抗力，預防感冒和癌症治療等。癌症是一種嚴重威脅健康乃至生命的疾病，而維生素C這樣一種常見的廉價的營養物竟然能治療癌症，可謂前景廣闊。

近日，國際權威期刊nature和cell均發表了維生素C治療白血病的研究，同時，還有leukemia在早些時候也有類似結論的研究。下面小編就通過這3篇文獻的解讀，與大家分享維生素C抗白血病的故事。

1、Nature-維生素C調節造血幹細胞功能和白血病的生成

代謝研究中的一個重大問題是代謝物在生理水平上的變化是否足以影響幹細胞的命運，組織的穩態以及腫瘤的生長。要知道，在之前的研究中，研究代謝物對幹細胞的影響主要是通過改變培養基中的成分實現的，而人體是一個巨大的複雜的有機體，各物質的濃度有著嚴密的控制，在體外進行的實驗無法完全模擬人體內的生命過程。該研究首先突破了技術上的瓶頸，設計了一種簡單可靠的方法，可以快速獲得體內幹細胞的代謝組的情況。（圖1）

通過分析，研究者發現造血幹細胞中富集抗壞血酸鹽（維生素C），隨著細胞分化程度的增加，維生素C的含量逐漸降低。（圖2）而去除維生素C之後，骨髓和脾臟中造血幹細胞的數量顯著增加。（圖2）

考慮到維生素C是α-KG氧化酶的輔助因子,α-KG氧化酶家族包括組蛋白去甲基化酶Jumonji家族蛋白和DNA去甲基化酶TET家族蛋白，研究者首先檢測了組蛋白甲基化水平，發現沒有明顯的變化，說明維生素C促進造血幹細胞增殖和更新並不依賴於Jumonji家族蛋白。而TET蛋白是著名的抑癌基因，可以將5mC轉化為5hmC,，達到去除DNA甲基化的目的。在前人的研究中發現維生素C可以結合TET，促進TET的活性，提高5hmC的水平，而這些研究均是體外實驗的結果，目前還沒有證據表明生理水平維生素C的濃度變化會影響TET的活性。研究者通過對是否攝入維生素C小鼠5hmC的檢測，發現剝奪維生素C可以顯著降低血細胞的5hmC水平，說明維生素C影響造血幹細胞的功能主要是通過TET實現的。（圖3）

進一步，研究者想知道維生素C是否與白血病相關，實驗證明：維生素C的缺乏會促進白血病的進程，在動物模型中，低維生素攝入的白血病小鼠存活時間最短，而恢復維生素C的攝入可以增加白血病小鼠的存活時間（圖4）。需要注意的是，通過對健康人的細胞分離和檢測，研究者發現人的造血幹細胞也同樣富集維生素C，說明小鼠實驗可以在一定程度上反映維生素C對人的影響。

2.CELL-維生素C可模擬TET2恢復的表型阻礙白血病進程

近日，cell雜誌提前online了一項來自紐約醫學院Benjamin G. Neel等人的研究「Restoration of TET2 Function BlocksAberrant Self-Renewal and Leukemia Progression」，該研究與前文提到的nature的研究得到了相似的結論，即維生素C可以阻礙白血病的進程，然而兩篇文章的思路完全不同，以下是文章的詳細解析。

TET2突變是白血病中常見的基因突變類型，該突變被認為發生在癌細胞轉變的早期，可促進正常細胞向癌細胞的轉化。然而TET2突變是否在癌症的維持中發揮作用，還是未知的。為了解決這個問題，研究者首先構建了可誘導的TET2突變小鼠，發現在TET缺失的細胞中恢復TET2的表達可以逆轉造血幹細胞的異常更新能力，TET2的恢復促進了DNA去甲基化，細胞分化以及細胞凋亡。（圖5）

雖然證明了TET2可成為有效的癌症治療靶點，但是對TET突變的病人進行基因編輯，恢復TET2的表達卻不是一件容易的事，所以研究者轉而尋找可以促進TET活性的藥物。考慮到維生素C被證明可以結合T2T2蛋白，激活TET家族蛋白的活性，研究者在TET2單等位基因和雙等位基因突變的細胞中添加維生素C，發現5hmC明顯上升，表明TET去甲基化酶活性增加，而在TET2雙等位基因敲除和TET3基因敲低的細胞中，維生素C的添加不能提高5hmC，說明在TET2突變的情況下，維生素C可激活TET3蛋白。（圖6）

接下來，研究者為白血病小鼠注射了維生素C，並驚喜的發現維生素C可以模擬TET2恢復的表型並阻礙白血病的進程，更有趣的是，維生素C可以增強PARP抑製劑對腫瘤的殺傷作用，說明維生素C可作用臨床抗腫瘤藥物的輔助用藥。（圖7）

3.Leukemia-維生素C治療IDH突變的急性髓系白血病

IDH1（異檸檬酸脫氫酶）可以將草醯琥珀酸脫羧轉化為α-KG（α-酮戊二酸）。而α-KG是去甲基化酶TET的反應底物，缺乏α-KG會阻礙TET發揮DNA去甲基化酶的功能。IDH1突變也是白血病中的常見類型，往往與TET失活相關，造成不良預後。研究發現維生素C可以促進TET的活性，那麼維生素C是否可以通過促進TET的活性改善IDH1突變帶來的影響呢？

6月30日，英屬哥倫比亞大學的M Hirst等人在白血病研究權威期刊LEUKEMIA上發表研究成果「Vitamin C-induced epigenomic remodelling in IDH1 mutantacute myeloid leukaemia」，該研究發現維生素C可以顯著抑制IDH1突變的細胞增殖。（圖8）

為研究維生素C是否通過激活TET2基因發揮抑癌作用，研究者通過測序的方法，發現經維生素C處理後，DNA甲基化水平降低，與TET2激活的表型一致。（圖9）

總的來說，以上研究闡明了維生素C在白血病中的功能和機制，特別是在TET2突變和IDH1突變的白血病中的作用，為今後維生素C應用於腫瘤的臨床治療提供了理論和實驗基礎。

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