《細胞》：要警惕，劍橋大學科學家發現甲醛致癌新機制，那是相當的陰險啊！ | 科學大發現

06-10

BRCA2是一個大家都比較熟悉的基因，提起它的突變，我們腦子裡一下就會想到乳腺癌，但其實卵巢癌、前列腺癌，甚至是胰腺癌的發生都是和它有關的！BRCA2突變的攜帶率為1%[1]，這已經不是一個罕見的突變了。

根據《美國醫學學會雜誌》（JAMA）最新刊登的文章，有研究人員進行了一項樣本量近一萬的攜帶BRCA1和BRCA2突變的女性癌症發生率的研究，以前的研究最大的樣本量也不過幾十例，因此這是首個樣本量非常大的前瞻性隊列研究。

通過對遺傳因素和家族史及癌症發生率的統計分析，他們得出結論，有72%的攜帶BRCA1突變的女性會在80歲前患乳腺癌，44%會患卵巢癌！而有69%的攜帶BRCA2突變的女性會患乳腺癌，17%會患卵巢癌[2]！這個比例真的忍不住要感慨一句：好高啊！

在研究中，研究人員最後總結，攜帶BRCA1和BRCA2突變的女性患癌症的風險取決於精準的基因突變加上女性的家族癌症史。這讓奇點糕感到疑惑，環境的因素呢？畢竟我們都知道，環境對突變的影響可是不容小覷的啊！

於是奇點糕一下就想到了本月發表在《細胞》雜誌上的一個研究，它告訴了我們，BRCA2突變是如何受到環境因素——甲醛的影響，從而導致癌症發生的！

這個研究針對的可就不只是女性了，男性朋友們也千萬不要掉以輕心，因為雖然BRCA2突變導致的前列腺癌通常在老年時期才會發生，但是具有BRCA2突變的男性患乳腺癌的概率可是要比BRCA1突變的男性明顯增加的[3]。

研究由劍橋大學醫學研究委員會癌症組的主任Ashok Venkitaraman教授領導。他們發現，甲醛能夠降解本來是腫瘤抑制蛋白的BRCA2蛋白，破壞DNA損傷修復機制，使甲醛成為誘發癌症的一個高危因素！對於攜帶BRCA2基因突變的人來說尤其「兇險」[4]。

Ashok Venkitaraman教授

DNA是我們體內最重要的遺傳物質，它的分子結構完整性和穩定性在細胞的存活和發揮正常生理功能上具有重要意義。然而隨著細胞的不斷分裂，DNA分子工作久了也難免會「開點兒小差」，發生一些自發性損傷，另一方面，外界的理化因素，比如甲醛，作為一種環境毒素，也會造成DNA損傷。

在新的研究中，Venkitaraman教授將人的細胞在甲醛環境中進行體外培養，發現甲醛能夠阻止DNA的複製，在細胞中引起DNA鏈斷裂！而一直以來，DNA的損傷都被認為和癌症的發生有著密切關係。

那麼DNA發生了損傷怎麼辦？還好我們聰明的人體對此有一套自己的「修復機制」，而正常的BRCA2基因編碼的BRCA2蛋白就恰好是一個可以修復DNA損傷、抑制腫瘤發生的蛋白。BRCA2蛋白可以激活另一個和它「搭配」的RAD51蛋白，BRCA2會把RAD51帶到DNA鏈的斷裂處，與DNA鏈結合，對其進行修復[5]。

然而，不甘寂寞的甲醛此時又出來「搞事情」了！在研究中，Venkitaraman教授發現，甲醛竟然能夠降解BRCA2蛋白！在實驗中，BRCA2基因未突變的細胞暴露在高濃度300μM的甲醛中5個小時就可以導致BRCA2蛋白被消耗殆盡！而其他的一些也能造成DNA損傷的因素，比如喜樹鹼、紫外線和電離輻射等等都不會導致BRCA2蛋白的降解。

300μM甲醛暴露下，BRCA2蛋白在0-5小時量的變化（電泳條帶越來越輕，蛋白量越來越少）

未發生突變的BRCA2基因尚且如此「脆弱」，發生了突變的就更不用說了。基因本來有兩個拷貝，當一個拷貝突變後，這個拷貝編碼的BRCA2蛋白就不是正常蛋白了，所以正常BRCA2蛋白的量就會隨之減少，那麼甲醛想要「消耗」掉它們也就更加容易。

所以，甲醛會使BRCA2蛋白的量降低到不足以對DNA損傷進行修復，DNA損傷的積累使得染色體的結構和穩定遭到了破壞，癌症也就順勢而生了。而且顯然，具有BRCA2突變的細胞對此機制更加「敏感」。

這樣看來，甲醛可真是陰險啊！一邊損傷DNA，一邊又攔住了對損傷的修復，所以這就是在有BRCA2突變的條件下，甲醛致癌的原因了。

對甲醛的研究告一段落後，研究人員又想，除了甲醛外，醛類中的其他常見化合物會不會也有類似效應呢？於是他們接下來又研究了乙醛對BRCA2的影響。

乙醛的常見來源是酒精（乙醇），喝了酒之後，酒精會被我們體內的酶分解為乙醛。不幸的是，乙醛並不比它的兄弟甲醛善良！乙醛同樣會引起BRCA2蛋白的降解，這也意味著DNA的損傷可能無法被修復。

這時一定有朋友會疑惑，乙醛是可以被乙醛脫氫酶分解，代謝掉的，這樣不就沒有問題了嗎？但是乙醛脫氫酶也是需要其編碼基因ALDH2來產生的，而全世界範圍內有至少5億人攜帶ALDH2基因的突變[6]！他們體內乙醛脫氫酶的量是不足的。

這個突變在東亞血統的人中較為常見，也就是日本、中國和韓國等。乙醛脫氫酶的不足最直接的表現就是喝酒時臉會容易變紅，也就是俗話說的「喝酒上臉」。這大概意味著，如果一個人恰好同時攜帶ALDH2突變和BRCA2突變，那麼他喝酒的時候可要小心了！因為他們因喝酒而患癌的可能性要比其他人高得多！

在文章中，Venkitaraman教授表示，他們的研究對公共衛生會產生不小的影響，畢竟BRCA2突變是癌症中最常見的突變之一。而我們平時生活中接觸到了建築材料、塗料、煙草、汽車尾氣，甚至是一些化妝品和護膚品都可能含有甲醛或乙醛。

不過有一點大家應該注意，沒有BRCA2突變的人也不可以肆無忌憚。因為研究指出，即使是正常細胞，醛類暴露也會使BRCA2蛋白的量下降，而他們的研究還沒有探究出暴露劑量的標準，所以醛類對於正常個體來說，依然是有害的、具有致癌潛力。

研究人員最後提出了一個設想，他們認為未來，像白藜蘆醇等甲醛清除劑作為膳食補充劑可能會幫助BRCA2突變的攜帶者「離癌症遠一點」。奇點糕也要鄭重提醒大家，在生活中要盡量避免接觸甲醛等醛類物質，尤其是攜帶BRCA2突變的朋友更要加倍小心！

參考資料：

[1] http://www.cam.ac.uk/research/news/common-class-of-chemicals-increase-cancer-risk-by-breaking-down-dna-repair-mechanisms

[2] Karoline B. Kuchenbaecker, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA, 2017; 317 (23): 2402 DOI:10.1001/jama.2017.7112

[3] Tai YC, Domchek S, Parmigiani G, Chen S. Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.Journal of the National Cancer Institute2007; 99(23):1811–1814.

[4]Tan S L W, Chadha S, Liu Y, et al. A Class of Environmental and Endogenous Toxins Induces BRCA2 Haploinsufficiency and Genome Instability[J]. Cell, 2017, 169(6): 1105-1118. e15.

[5] Jensen, R. B., Carreira, A. & Kowalczykowski, S. C. Nature advance online publication doi:10.1038/nature09399 (2010).

[6] Molecular abnormality of aninactive aldehyde dehydrogenase variant commonly found in Orientals.Yoshida, A., Huang, I.Y., and Ikawa, M.Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1984;81:258–261