中藥治療糖尿病的藥理學研究及臨床應用

中藥治療糖尿病的藥理學研究及臨床應用

摘　要：中藥具有降低血糖、控制糖尿病併發症的效果，其作用溫和持久、副作用較小或無副作用，中藥降血糖及改善糖尿病併發症的機制在不斷地深入研究中。近年來新的治療糖尿病的中成藥在藥效學、臨床研究上均取得一定成果。

關鍵詞：中藥 降糖 併發症 作用機制

基礎問答　　中藥通過以下機制改善胰島素抵抗從而降低血糖，其中 不包括 的是：　　A. 通過骨胳肌纖維組成成分的變化來增加胰島素的敏感性　　B. 通過增加靶組織葡萄糖轉運體4(GLUT4)的含量來增加胰島素的敏感性　　C. 影響胰島素受體後信號傳導而增加胰島素敏感性　　D. 提高生長因子的生理活性及濃度

　　糖尿病(DM)是一組由遺傳和環境因素相互作用，導致胰島素分泌的絕對和相對不足以及細胞對胰島素敏感性下降，而引起糖、脂肪、蛋白質、水、電解質等一系列代謝紊亂的臨床綜合征，以高血糖為主要標誌。從實驗和臨床研究結果來看，中藥具備多靶點、多層次綜合治療作用和功能調節作用，對糖尿病的治療不僅能降低血糖，而且能有效地阻止和延緩糖尿病合併症的發生和發展，其作用溫和持久、副作用較小或無副作用。

一． 中藥治療糖尿病的作用機制研究

　　1.中藥降糖作用的藥理學機制　　1．1 促進胰島素分泌，增加血清胰島素的含量　　胰島素是胰島β細胞分泌的體內唯一負性調整血糖的激素，它通過與靶細胞上受體結合，引起一系列受體後信號傳導，通過激活的葡萄糖轉運子把葡萄糖運人細胞內進行氧化代謝，是維持血糖正常的重要激素，其分泌絕對和相對不足將導致糖尿病。中藥可以通過不同的方式促進胰島素的分泌。　　1.1.1 直接刺激胰島β細胞分泌胰島素　　胡蘆巴乙醇提取物引起大鼠胰島素濃度增加的實驗提示其機理是由於對β細胞的直接刺激作用^[1]，胡蘆巴提取物中存在能直接刺激胰島素分泌的物質：4-羥基異亮氨酸，其主要作用於β細胞膜的K通道。　　1.1.2 通過保護、修復胰島β細胞而增加血清胰島素的含量　　生地黃連水煎液可明顯降低四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠的空腹血糖值，增加血清胰島素的含量。光鏡下觀察模型組小鼠胰島素內分泌細胞明顯腫脹，胞漿減少，細胞排列稀疏，紊亂不均，見大小不等的空泡變性，核大小不等；而生地黃連大劑量組小鼠的胰島內分泌細胞形態結構基本接近正常，腫脹減少，空泡變性減少，分泌細胞較模型組增加，提示其主要通過保護、修復胰島內分泌細胞而增加血清胰島素濃度^[2]。　　1.1.3 防止胰島β細胞的凋亡，促進胰島素分泌　　宋福印^[3]等人用消渴停治療鏈脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠模型，對照研究發現，其可以顯著降低血糖，增加血胰島素濃度，與細胞凋亡的有關Fas蛋白陽性表達率與模型組相比顯著降低(P＜0．01)。其降糖機理主要是抑制Fas基因誘導的胰島β細胞凋亡，刺激正常胰島β細胞分泌胰島素，促進胰島β細胞再生。　　1.1.4 降低胰升糖素，增加血清胰島素含量　　胰升糖素與胰島素作用相反，胰升糖素是一種促進分解代謝的激素，具有很強的促進糖原分解和糖異生作用而使血糖升高。尚文斌^[4]等人研究發現糖渴清可以顯著地降低四氧嘧啶糖尿病大鼠空腹血糖，促進胰島素分泌，抑制胰升糖素的分泌，與優降糖比較，血糖的下降與胰島素的升高與優降糖相當，而對胰升糖素的抑制強於優降糖。說明糖渴清不僅通過受損的胰島β細胞的功能恢復和再生，使內源性胰島素分泌增加，而且改善細胞功能，使胰升糖素分泌減少，產生降血糖作用。　　1．2 增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，降低血糖　　2型糖尿病發病的重要基礎之一便是胰島素抵抗（IR），即靶細胞對胰島素的敏感性下降，需要更多的胰島素才能維持正常的血糖濃度。起初β細胞可以代償性地增加胰島素的分泌量，但隨著代償機制的喪失，就會表現出高胰島素血症、高血糖，而發生2型糖尿病。目前已發現一些中藥可以通過不同途徑改善胰島素抵抗，增加胰島素的敏感性。　　1.2.1 增加胰島素受體數目及胰島素與受體的結合力來提高胰島素的敏感性　　胰島素與其受體的結合是其發揮降血糖作用的第一步，如果受體數目減少或親和力下降將導致IR。加味桃核承氣湯治療STZ糖尿病大鼠，在血糖下降36％的同時，其肝細胞膜高親和力胰島素受體數目明顯增加並接近正常，低親和力受體數目亦有所上升，提示其通過增加靶細胞胰島素受體數目，改善靶細胞對胰島素敏感性，從而使IR減輕^[5]。三消治(人蔘、黃芪、生地黃、茯苓等)對腎上腺素高血糖大鼠和四氧嘧啶糖尿病小鼠都有明顯降血糖作用，能增加18月齡小鼠骨髓細胞的胰島素受體數目，降低大鼠腦腎上腺皮質激素受體的最大親和力(Bmax)和受體親和常數^[6]。　　1.2.2 影響胰島素受體後信號傳導，增加胰島素敏感性　　熊曼琪^[7]等人用加味桃核承氣湯對鏈脲佐菌素和高熱量飼料誘導的2型糖尿病大鼠治療發現，其可明顯降低STZ大鼠空腹血糖、血胰島素、攝食量、飲水量，提高胰島素敏感性，增加肝細胞釋放的抑制腺苷酸環化酶活力的胰島素受體量，提高基礎的和胰島素刺激的大鼠脂肪細胞葡萄糖氧化能力，提示加味承氣湯可使受體後胰島素抵抗減輕。魯謹^[8]等人用黃芪煎劑預先給大鼠灌胃1周，可使外源性腫瘤壞死因子(TNF-α)所致的胰島素抵抗大鼠的胰島素敏感性K值明顯升高，高胰島素血症及降低的組織糖原明顯改善，提示黃芪對外源性TNF-Α所致的IR有明顯的預防作用。TNF-α可能通過多種途徑產生IR，它可以抑制胰島素受體酪氨酸激酶的活性，抑制胰島素受體底物I(IRS-1)的活性，以及通過靶細胞膜上葡萄糖轉運蛋白-4(GLUT4)的量減少、活性降低等方法來產生胰島素抵抗(IR)。因此，可以推論，黃芪能通過增加胰島素受體、受體底物、GLUT4等的數量或活性來改善IR，降低血糖。　　1.2.3 通過骨胳肌纖維組成成分的變化來增加胰島素的敏感性　　王凌^[9]等人用參地降糖顆粒對高果糖誘導的IR大鼠進行實驗發現，參地降糖顆粒可顯著增加胰島素敏感性指標M值，同時可改善骨胳肌纖維組成，顯著提高Ⅰ型骨胳肌纖維和減少Ⅱ型骨胳肌纖維，提示其對IR的改善是通過對骨胳肌纖維組成成分的改變而發揮作用，其機理主要為Ⅰ型骨胳肌纖維含肌球蛋白，具有高氧化低隙解的代謝特點，含豐富的毛細血管，與胰島素結合力強，因而其有較強的糖攝取利用能力，而Ⅱ型骨胳肌纖維與之相反。　　1.2.4 通過增加靶組織葡萄糖轉運體4(glucose transporter four GLUT4)的含量來增加胰島素的敏感性　　GLUT4主要功能是負責胰島素增高條件下使葡萄糖攝入迅速增加，對維持血糖內穩態有著重要作用^[10]，GLUT4的表達減少可以產生胰島素抵抗。錢東生^[11]等人用山茱萸乙醇提取液治療2型糖尿病大鼠，發現其可以使NIDDM大鼠骨胳肌GLUT4 mRNA表達明顯上調，蛋白表達也明顯增加，提示其有改善胰島素抵抗的作用。　　1．3 促進外周組織和靶器官對糖的利用　　張冰^[12]等人發現菊苣膠囊可以顯著地降低腎上腺素高血糖小鼠模型的血糖含量，並能顯著地增加肝糖原的貯存，減少肝糖元分解，提示其降糖機理與胰外途徑，特別是增加肝糖原貯存、減少肝糖原分解相關。五子衍宗丸可明顯緩解STZ致糖尿病大鼠「三多一少」癥狀，降低血糖、膽固醇、甘油三酸水平，顯著提高肝糖原含量，促進肝糖原恢復至正常水平，其機制與增加肝細胞對糖的攝取、加速糖原合成有關^[13]。　　1．4 通過延緩腸道對葡萄糖的吸收而降低血糖　　沈忠明^[14]等人研究發現中藥五味子、虎杖等能極強地抑制α-葡萄糖苷酶的活性，提示它們可以競爭性地抑制小腸上皮α-葡萄糖苷酶的活性，從而延緩腸道對糖的吸收，起到降糖的作用。　　2.中藥改善糖尿病併發症的藥理學機制　　2.1 降血脂　　心血管疾病是糖尿病最嚴重的併發症，其原因之一是脂蛋白代謝紊亂，尤其是血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL)水平下降是發生冠心病的危臉因素之一。鏈脲佐菌素所致的糖尿病大鼠極低密度脂蛋白代謝降低，HDL3轉變為HDL2受阻，使組織膽固醇逆向運輸發生障礙，這可能是糖尿病時易發生動脈粥樣硬化的原因之一^[15]。國外研究發現：從冬蟲夏草中得到的多糖成分CS-F30經口服或腹腔給葯，可降低實驗性糖尿病小鼠血糖，同時還可降低血清三醯甘油和膽固醇水平^[16]。　　2.2 改善血液流變性　　糖尿病合併微血管病變的患病率近年來日漸增高。研究表明糖尿病患者的血小板聚集增強，TXA2和PGI2系統失衡，TXA2生成增強，TXA2和PGI2比值增高，血小板cAMP含量降低，這些改變在無合併微血管併發症患者中已存在^[17]。血小板功能亢進及凝血作用增強，血液的高凝狀態可能是糖尿病血管併發症的危險因索。王銀萍^[18-19]等研究發現人蔘莖葉皂苷和大豆皂苷均能通過降低糖尿病大鼠的血糖、血小板聚集率和TXA2/PGI2值，對實驗性糖尿病動脈粥樣硬化的發生和發展起有效的防治作用。　　2.3 清除自由基，抗脂質過氧化　　糖尿病患者常伴有體內過氧化脂質(LPO)水平明顯升高而清除自由基的超氧化物歧化酶(SOD)活性下降，自由基增多可加重糖尿病併發症的發生和發展。袁詠^[20]等發現復方中藥六味地黃湯不僅能有效降低血糖，而且能降低腎組織中脂質過氧化物（LPO）含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，阻斷自由基反應導致的一系列損傷，從而防止血管、神經等併發症。朴元林等也發現六味地黃湯能明顯清除心肌中的自由基，抑制心肌的脂質過氧化，有利於防治糖尿病合併心肌病，並且能延遲從糖尿病耐量降低到胰島素依賴性糖尿病的講展。　　2.4 AGE抑製劑　　大量研究表明，高血糖是各種慢性併發症的始動因素，高血糖的結果之一是終末糖化產物(AGEs)的大量形成和積累。糖尿病患者和動物的腎小球基底膜、主動脈等有大量AGEs沉積，且隨著病程的延長而增加^[21-22]。AGEs在腎臟的不斷積累促進糖尿病腎病併發症的發生髮展，而AGEs在血管壁的不斷積累則促進糖尿病血管併發症的發生髮展。張建偉^[23]發現溫筋通（自組中成藥）治療可明顯降低糖尿病大鼠心血管溫筋通組織AGEs的形成量以及RAGE和細胞間粘附因子-1(ICAM-1)的表達，RAGE和ICAM-1的表達主要集中在血管內皮細胞，表明RAGE作為AGEs的受體在介導內皮細胞的功能紊亂和損傷中起關鍵性作用。因此，推測溫筋通的治療作用可能與其抗氧化阻止AGEs形成的某些環節有關。　　2.5 醛糖還原酶抑製劑　　醛糖還原酶(AR)是聚醇代謝通路中的關鍵限速酶。大量前沿研究證實，長期的糖尿病併發症如眼部組織疾病、神經病變、腎臟病變等，都與體內山梨醇的蓄積有關。大量動物實驗和臨床研究表明，AR抑製劑(ARI)可有效地改善糖尿病患者聚醇代謝通路異常，從而預防與延緩糖尿病併發症。劉長山^[24]等應用體外酶動力學抑制實驗，篩選有效的醛糖還原酶抑製劑，用於糖尿病併發症的防治，結果發現口服黃芩素、黃連素，使ALX高血糖大鼠腎臟及晶體的AR活性顯著降低，腎小球基底膜增厚也減輕，並改善神經傳導速度。楊濤^[25]證明4種中藥（黃芩、石斛、菟絲子、玉蝴蝶）水煎劑對大鼠半乳糖白內障有延緩作用。　　2.6 蛋白非酶糖化抑制作用　　由高血糖引起的體內蛋白質非酶糖化及氧化應激等與糖尿病慢性併發症的發生有密切關係。段有金^[26]證明中藥葛根、柴胡、地黃及人蔘的水或醇提物對人血清白蛋白和大鼠晶體蛋白的非酶糖化有抑制作用。　　2.7 改善血管的舒張功能　　糖尿病長期代謝的改變引起血管內皮功能紊亂，伴隨著內皮源性NO生成減少或血管對N0反應性發生改變，造成血管舒張功能障礙。朱邦豪^[27]等的研究發現，鏈脲佐菌素引起的糖尿病大鼠服用含5g／L野黃芩苷元的飲水後，乙醯膽鹼引起的內皮依賴性舒張作用較糖尿病組明顯增加(P<0.01)，說明野黃芩苷元對糖尿病引起的血管內皮功能損害有保護作用。　　2.8 抑制內皮素的分泌　　血管內皮細胞損傷被認為是糖尿病微血管病變發生的主要環節,糖尿病患者血管內皮細胞數量和血漿內皮素水平明顯高於正常人,其中伴微血管病變者增高更明顯,說明內皮素參與了糖尿病微血管病變的發生和發展^[28-29]。運用內皮細胞保護劑或內皮素拮抗劑可以防止和糾正糖尿病微血管併發症發生後的血管內皮細胞損傷和功能障礙。川芎嗪能明顯降低血漿內皮素樣免疫反應物水平^[30]，直接對抗內皮素的縮血管作用^[31]，從而可糾正糖尿病血管病變。

二． 中成藥治療2型糖尿病的臨床研究

　　近年來，以中醫藥理論為指導，採用現代科學技術，研製大量治療2型糖尿病的中藥製劑。《中華人民共和國藥典》與《部頒標難》中已收載的治療2型糖尿病的中藥製劑有：消渴靈片、渴樂寧(膠囊)、金芪降糖片、玉液消渴沖劑、養陰降糖片、降糖甲片、降糖舒膠囊、消渴降糖片、降糖膠囊、消渴降糖膠囊、消渴丸等。近年來新的中藥製劑在藥效學、臨床研究上均取得一定成果。　　1. 玉參降糖片　　玉參降糖片系用玉竹、人蔘須等純中藥研製成具有益氣養陰之功效的現代中藥復方製劑。四川省中醫藥研究院中醫研究所[32]用該葯對2型糖尿病氣陰兩虛證患者101例進行治療，另隨機設參芪降糖片對照組60例。結果表明，玉參降糖片組101例中，顯效45例(44.55％)，有效43例(42.57％)，無效13例(12.87％)，總有效率87.13％。對照組60例中，顯效11例(18.33％)，有效31例(51.67％)，無效18例(30.00％)，總有效率70.00％。兩組間顯效率和總有效率比較，均有顯著性差異（P<0.05）。對改善口渴多飲、消谷善飢、多尿、心煩、身倦、乏力、汗出等臨床癥狀的總有效率治療組優於對照組（P<0.05）。提示玉參降糖片的療效優於對照葯。兩組患者治療前後血糖和餐後2h血糖的比較見表l，對空腹血糖和餐後2h血糖的療效兩組都比較好，與治療前比較均有顯著性差異（P<0.01）。

表l 兩組患者治療前後空腹血糖和餐後2h血糖比較

*註：與本組治療前比較P＜0.05

　　兩組總者治療前後血TC和TG含量比較見表2。治療組血TC和TG治療後與治療前比較有顯著性差異(P＜0.01和P＜0.05）；對照組僅血膽固醇治療後較治療前有顯著差異(P＜0．01)，治療後兩項指標兩組間比較無顯著性差異。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　2. 人蔘消渴丸　　香港中醫診療院通過臨床實踐，總結出治療糖尿病的新方案，以「大補元氣、止渴生津、調營養衛為主。佐以活血行瘀、補氣養血、酸甘化陰為輔「的法則。臨床觀察150例患者，顯效105例。好轉21例，間斷服藥，療效不顯者15例，無效9例。　　3. 消渴丸　　消渴丸是以清代名醫葉天士「玉泉丸」與「消渴方」為基礎方化裁而來，其成分為葛根、地黃、天花粉、玉米須、南五味子、山藥、北芪、生地，內含目前我國常用的口服治療糖尿病的第2代磺脲類（SU）藥物優降糖。　　現代研究證實，黃芪可改善胰島結構，增加胰島β細胞胞質內的分泌顆粒，促進胰島分泌和C肽的分泌，且作用於巨噬細胞、淋巴細胞、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、轉化生長因子-p(TGF-p)及自由基等方面達到免疫調節的作用；生地能減少α細胞胞質的分泌顆粒，降低胰升糖素；葛根可增加胰島素敏感性，清除氧自由基，抑制血小板聚集和其中5-HT的釋放，使聚集的紅細胞一定程度解聚，降低血粘度及血漿粘度，抑制蛋白的非酶糖基化；山藥能增加胰島素分泌、改善受損胰島β細胞功能，較好地降低糖尿病組織過氧化脂質含量，有效地清除組織中的自由基；五味子能極強地抑制α-葡萄糖苷酶的活性；另外，生地、黃芪、天花粉還有保護肝腎的作用。　　消渴丸藥理研究^[33]顯示：消渴丸兩種劑量組（1000、2000mg／kg）均能明顯地降低鏈脲佐菌素糖尿病大鼠血糖，而消渴丸2000mg／kg劑量組降血糖效果優於優降糖和純中藥組，提示消渴丸以中、西藥合用，可增強其降血糖的作用；消渴丸兩種劑量和優降糖有促進糖尿病大鼠血清胰島素分泌的作用，而純中藥組這種作用不明顯，提示消渴丸這種功能，主要是優降糖的藥理作用。純中藥組和消渴丸2000mg／kg劑量組對糖尿病大鼠血漿高血糖素的分泌有抑制作用，而優降糖的作用不明顯，提示消渴丸有抑制胰升糖素的分泌，主要是純中藥起作用的效果。消渴丸以中、西藥合用，既能促進胰島素的分泌，又能降低胰升糖素，對於改善糖尿病患者胰島分泌功能紊亂和避免優降糖治療中的繼發性失效，具有積極的意義；消渴丸兩種劑量均能使糖尿病大鼠體重增加，飲水量和尿量減少，其作用優於優降糖。同時消渴丸兩種劑量又具有對抗Cyc致小鼠碳粒廓清除率下降和Cyc使小鼠體重、脾臟重量減輕的作用，與STZ對照組比較，有顯著性差異，而優降糖作用不明顯，碳粒廓清指數也明顯低於STZ對照組。提示優降糖有可能削弱人體的非特異性免疫功能，而致體質下降，但純中藥則能防止優降糖的這種副作用，提示消渴丸中西藥合用，對於迅速改善糖尿病患者臨床「三多一步」癥狀，增強體質，具有積極的意義。　　近年來，對消渴丸開展了許多臨床研究工作，在其治療氣陰兩虛型2型糖尿病、磺脲類繼發性失效2型糖尿病、糖尿病慢性併發症方面均得到了較為滿意的結果。山東中醫藥大學附屬醫院、北京中醫醫院、廣州中醫藥大學第一附屬醫院、山西省中醫藥研究院等醫院^[34]對消渴丸進行的臨床隨機陽性對照（格列本脲）試驗研究於2001年3月-2002年3月共觀察405例，其中治療組304例，對照組101例，結果表明消渴丸對氣陰兩虛證的顯效率為45．07％，有效率為48．68％，而對照藥物的顯效率為19．81％，有效率為61．39％，兩組中醫癥狀療效比較有顯著性的差異（P<0.01），表明了消渴丸在改善氣陰兩虛證的中醫癥狀優於格列本脲片。兩組受試者在治療前後的空腹血糖、餐後2h血糖、糖化血紅蛋白改善都有顯著性差異；而在治療前後變化的差值上，空腹血糖、餐後2h血糖、糖化血紅蛋白的組間比較均無顯著性差異，見表1。　　　　　　　　　　　　　　　 　　安徽中醫學院第一附屬醫院^[35] 選擇優降糖繼發性失效的2型糖尿病（中醫辨證為氣陰兩虛者）68例，用消渴丸治療3個月，結果顯示：顯效率29.4%，有效率69.1%，治療前後臨床癥狀積分值下降顯著（P<0.001）；對空腹血糖、餐後2h血糖、 糖基化血紅蛋白改善均顯著（ P<0.01 ）；對空腹及餐後2h胰島素、C肽改善均不明顯（ P>0.05 ）；但能顯著提高谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、紅細胞過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）水平（ P<0.01 ）、降低脂質過氧化物（LPO）水平（ P<0.01 ）。　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　表5.治療前後空腹及餐後2h胰島素、C-肽的比較　　　　　　　　　　　

治療後無論是空腹還是餐後 2h，此2項指標均高於治療前，但均無顯著性差異 （ P>0.05 ）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　表 6.治療前後抗氧化酶活性和脂質過氧化物各項的比較　　　　　　　　　　　　

治療後抗氧化酶活性各項均顯著提高（ P<0.01），脂質過氧化物顯著下降（P<0.01）

　　磺脲類降糖葯 (SU)繼發性失效，是2型糖尿病治療上的難題之一,其原因和機理目前尚未完全明了，治之頗為棘手， 有研究認為，2型糖尿病患者體內胰島素並不缺乏，引起血糖升高的原因，或因胰島β細胞功能障礙，胰島素分泌第一時相降低，或因其外周靶組織細胞膜胰島素受體或受體後缺陷，表現為胰島素抵抗，後者可能成為 SU 繼發性失效的原因之一。此外，實驗及臨床研究均表明自由基引起的脂質過氧化反應在糖尿病的發生與發展上起著重要作用。 消渴丸對優降糖繼發性失效者的治療作用可能是通過消渴丸中所含益氣養陰中藥對其所含優降糖在降糖方面的協同增效作用以及其顯著的抗氧化等綜合作用來實現的。作用機理可能與下列機制相關 [35] :1.消渴丸降血糖效應並非單純通過改善胰島細胞功能來實現,可能還與益氣養陰葯提高受體對胰島素敏感性,降低胰島素的抵抗性有關。2.益氣養陰中藥可直接提高機體清除自由基的能力,體內自由基下降後,抑制了由此引起的脂質過氧化反應,從而阻止了因脂質過氧化反應而對β細胞的損壞。這對糖尿病的預防與治療具有積極的意義。

參考文獻：

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思考題：　　試述消渴丸的主要成分降血糖、防治併發症的主要藥理機制。

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