[SABCS2017]王曉稼教授：雌雄之辨，恩雜魯胺治療激素受體陽性乳腺癌

　SABCS 2017

腫瘤瞭望：第40屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）於當地時間2017年12月5日-9日勝利召開。作為全球乳腺癌頂級專業學術會議之一，SABCS大會已成為眾多乳腺癌新葯研究成果展示的重要平台。近年來雄激素受體阻斷為乳腺癌治療帶來新的思路。

《腫瘤瞭望》特邀浙江省腫瘤醫院王曉稼教授點評會上報道的NCT02007512研究。

SABCS2017

研究介紹

GS4-07：Results from a randomized placebo-controlled phase 2 trial evaluating exemestane ± enzalutamide in patients with hormone receptor–positive breast cancer

背景：激素受體（HR）陽性乳腺癌逾75%可表達雄激素受體（AR），而芳香化酶抑製劑（AIs）可將雌激素前體轉化為雄激素，故AR信號通路可能與內分泌治療（ET）耐葯相關。臨床前模型顯示恩雜魯胺（ENZA）可阻斷雌激素和雄激素介導的HR陽性乳腺腫瘤細胞的生長。恩雜魯胺聯合內分泌治療乳腺癌的I期臨床研究提示，依西美坦劑量加倍到50mg才能使腫瘤細胞恢復到25mg的藥物敏感性。

方法：該研究（NCT02007512）為安慰劑對照、隨機的Ⅱ期臨床研究，將HR /HER2-晚期/轉移性乳腺癌患者隨機分為依西美坦（每日25mg）聯合安慰劑組、依西美坦（每日50mg）聯合恩雜魯胺（160mg）組。入組患者為發生轉移後未接受過內分泌治療（C1）或者接受過一線內分泌治療(C2）。根據既往內分泌治療耐葯情況及AI使用情況進行分層隨機。收集組織樣本用於生物標記物檢測。排除標準包括腦轉移或癲癇病史者。允許患者轉移後接受過一線化療方案。

在治療後48周內，第8周進行一次療效評估，隨後每12周進行療效評估。依西美坦聯合安慰劑組病情進展，允許交叉進入依西美坦聯合恩雜魯胺組。通過RNA測序技術，在2/3乳腺癌患者中，建立預測恩雜魯胺療效的AR信號通路基因標記物（Bmkr），並在剩餘1/3患者中進行驗證。主要研究終點為基於RECIST 1.1評估的ITT人群以及Bmkr 亞組人群無進展生存期(PFS)。次要研究終點包括24周臨床獲益率（CBR24）、最佳總體反應率以及安全性等。

結果：247例患者隨機入組，C1組127例，C2組120例。C1組50例(39.4%)患者為Bmkr ，C2組35例(29.2%)患者為Bmkr 。只有在既往沒有接受內分泌治療的Bmkr 亞組人群，中位PFS和CBR24顯著改善，達到統計學差異（見下表）。依西美坦聯合恩雜魯胺組最常見的不良反應分別為C1組的噁心（39%）和C2組的疲乏（37%）。C1組中，依西美坦聯合恩雜魯胺組與依西美坦聯合安慰劑因不良反應終止試驗分別為9例(15%) 和10 例(16%)。C2組中，依西美坦聯合恩雜魯胺組與依西美坦聯合安慰劑因不良反應終止試驗分別為11例(18%) 和5例(8%)。

結論：此為首個關於恩雜魯胺治療激素受體陽性乳腺癌的隨機臨床研究，且「恩雜魯胺聯合依西美坦」方案的耐受性良好。該研究發現，在既往沒有接受過內分泌治療的Bmkr 亞組人群中，恩雜魯胺聯合依西美坦顯著改善了PFS，達到了主要研究終點。

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王曉稼教授點評

眾所周知，前列腺癌主要由雄激素驅動，而近年來的研究發現雄激素及其受體也可影響乳腺癌。3年前的第37屆SABCS上即已報道了阻斷乳腺癌中的雄激素受體相關研究。以AR為靶標的治療為我們提供了一種新的乳腺癌治療方式。

以往關於乳腺癌AR作用機制和治療應用的研究主要從三陰性乳腺癌（TNBC）開始。2011年J Clin Invest報道了根據基因的不同表達將TNBC進行細化分類，其中Luminal AR亞類，不表現為TNBC傳統常見的基底樣型，而是表達Luminal型上皮的細胞特徵、並且AR陽性。這一亞類TNBC可能通過AR通路激活腫瘤生長，故AR有可能成為其治療靶點。

2013年發表於Clin Cancer Research上的TBCRC 011研究首次報道了使用比卡魯胺治療AR陽性的TNBC患者，但僅有26例患者進入有效性分析，5例患者獲得部分緩解，有效率為19%。2015年ASCO公布了2期研究MDV3100-11的結果，評估了雄激素受體抑製劑恩雜魯胺（ENZA）用於治療晚期AR陽性的TNBC效果：16周的臨床獲益率（CBR，包括完全緩解、部分緩解和疾病穩定）為35%，24周的CBR為29%；此外，研究還進行了雄激素驅動基因標記的評估。

此次SABCS大會上Krop I等報道了芳香化酶抑製劑（AIs）±ENZA治療HR陽性乳腺癌， 主要基於臨床前模型研究發現AIs可將雌激素前體轉化為雄激素，ENZA可阻斷雌激素和雄激素介導的HR陽性腫瘤細胞的生長。研究通過AR信號通路基因標記物Bmkr建立ENZA療效預測，結果可見既往未接受內分泌治療的Bmkr 亞組人群獲得較滿意的PFS和CBR24。該研究首次探索了雄激素拮抗劑ENZA在HR陽性乳腺癌中的治療作用，具有一定的開創性。但是，從研究數據看，對於既往經過內分泌治療者，與依西美坦標準劑量相比，增加依西美坦劑量同時加上恩雜魯胺沒有得到額外獲益，提示內分泌治療耐葯與雄激素受體拮抗（恩雜魯胺）可能存在交叉耐葯。

既往研究報道免疫組化結果顯示乳腺癌AR表達有較高比例，阻斷AR通路可能是乳腺癌安全有效的治療。然而，AR免疫組化不一定是區分其獲益與否的最佳生物標誌物，且目前也沒有統一的抗體和檢測方法，乳腺癌AR陽性比例存在較大差異。AR信號通路驅動基因標記物分析可能是進一步篩選抗雄激素治療人群的方法。如何建立有效的生物標誌物、確定標準的檢測方法是乳腺癌抗雄激素治療亟待解決的另一個重要問題。

王曉稼教授

醫學博士，主任醫師，博士生研究生導師

浙江省腫瘤醫院院長助理、科教科長、乳腺內科主任

浙江省胸部腫瘤診治技術重點實驗室副主任

浙江省中西醫結合重點實驗室副主任

中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會常委

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委

浙江省抗癌協會腫瘤內科專業委員會主任委員、乳腺癌專業委員會侯任主任委員

浙江省免疫學會副理事長

浙江省轉化醫學學會精準醫學分會會長

（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）