盤點｜姚焰教授：2017快速心律失常治療領域進展回顧與展望

來源：《醫心評論》雜誌2017年第4期

作者：中國醫學科學院阜外醫院 姚焰

2017年快速心律失常領域的主要進展如何？醫心特邀中國醫學科學院阜外醫院姚焰教授對2017年度快速心律失常領域的主要進展進行回顧。姚焰教授指出，由於文獻眾多，以及讀者的個人興趣與知識結構差異等原因，難免掛一漏萬，希望能夠對同行了解本領域研究熱點和主要進展概貌有所幫助。

一、室性心動過速與期前收縮

對於能夠通過導管消融治療的心律失常，從治療意義與治療價值而言，室性心動過速（室速）和心室顫動（室顫）當然是最重要的病種，尤其是器質性和遺傳性惡性室速。

1、放療用於器質性室速的研究：全新的探索

長久以來，對於難治性的器質性室速，除了姑息性的ICD置入之外，針對病灶（substrate）進行根治當然是最佳策略，而心內膜或外膜導管標測與消融也取得了較大的成功，例如致心律失常右室心肌病（ARVC）和Brugada綜合征等以往被認為是不可標測或無法消融的惡性室速，經過我們和同行的努力均已取得根本性的突破。遺憾的是，對於缺血性、擴張和肥厚心肌病等合併的室速，往往由於心功能障礙、病灶部位、可誘發性和導管消融操作方面的制約而難以進行有效的消融。採用無創性能量進行治療取決於兩個重要的前提：一是有效的治療能量，腫瘤放射治療當然早已成熟；二是無創性精準三維電解剖標測技術，正是近年來此領域的進步使得該研究得以實施。

美國華盛頓大學醫學院Cuculich團隊在《新英格蘭醫學雜誌》（New Engl J Med，NEJM）上發表的研究共入選了5例置入了ICD的高危、難治性室速患者，均採用體表256電極的BioSemi標測與CT三維解剖掃描整合的無創性電解剖標測技術，來定位室速的疤痕組織。所有的患者採用25Gy的靶放射劑量，根據ICD隨訪到的室速發作頻率評價該方法治療室速的有效性，採用心臟和經胸CT掃描評估放療的安全性。結果顯示，5例患者的中位放射治療時間為14min。術前3個月內，全部患者共計發作6577次室速事件，放療後為期6周的「空白期」內，室速事件減少至680次，而6周之後的46例患者·月中，室速事件僅剩4次，降幅達99.9%，而且所有患者的室速事件均明顯減少。而患者的平均左室EF值無明顯下降。

圖中紅色橢形區域為放射治療的室速病灶區

因其對醫生的操作技能和患者心功能水平的要求大大降低，此種治療策略非常具有吸引力。但存在的問題主要有：①體表無創電-解剖標測的精準性：目前還缺乏足夠的臨床數據來形成可靠的操作方案，不過，由於此項研究結果的發表，相信近年相關研究會成為熱點。②放射損傷的的副作用：本研究使用25Gy作為目標放射劑量，雖然似乎給患者毗鄰肺組織帶來的放射損傷在觀察期間均可消失，但此種強度的放射劑量在多大程度上會增加患者遠期相關腫瘤發生率需要長期的大系列隨訪。當然，如果主要是用於高齡、晚期或終末期心肌病患者則此問題幾乎可以忽略。③另外，對跳動的心室進行放射治療必然可能傷及冠狀動脈以及瓣膜等結構，如何減少此種損傷也需要未雨綢繆。

除了能量的精準投放（包括質子刀的應用）之外，展望未來，隨著三維影像與電解剖標測技術的進步，輔以更加精準及副作用更小的能量（並不一定意味著放射能）方式，無創性消融治療室早/室速乃至房性心律失常應該不再是不切實際的夢想。

2、老年患者室速的導管消融治療安全、有效

一直以來，高齡都是導管消融治療的主要高危因素，而年齡本身也往往是猝死的主要高危因子，因此對高齡患者室速的導管消融往往成為較高的挑戰。在Circulation AE 2017年12月發表的國際室性心動過速多中心協作組（International VentricularTachycardia Center Collaborative Group, IVTCC）的研究表明，在年齡≥70歲的室速患者，導管消融治療室速的療效和＜70歲的患者相當，且僅略增加患者的住院率和1年的死亡率，提示老年室速患者行導管消融治療是可行的。

IVTCC研究的這項分析數據共篩選了美國、日本及義大利等12家三級醫療中心2002-2013年包含2061例行複雜室速消融的註冊登記資料庫。採用Kaplan-Meier分析探討年齡≥70歲以上室速患者的複發率。在符合入選標準的2049例患者中，281例（33%）年齡≥70歲，平均年齡（75±4）歲。其中，男性佔92%，71%為缺血性室速，42%入院時呈現室速電風暴。平均的左室射血分數為（30±11）%。電生理檢查術中，年齡＜70歲患者的手術即刻成功率與老年組相當（67% vs 65%， P=0.49）。與年齡＜70歲的患者相比，年齡≥70歲者住院事件略多（4.4% vs 2.3%， P=0.01），1年的死亡率略高（15% vs 11%， P=0.002）。2組患者的圍術期併發症發生率相當（年齡＜70歲組 vs年齡≥70歲者：8% vs 7%， P=0.34），圍術期需要血流動力學支持的患者比例也相當（年齡＜70歲組 vs年齡≥70歲者：6% vs 5%， P=0.50）。但2組患者術後1年的複發率相當（26% vs 25%， P=0.74），術後室速複發的時間也相當（280天 vs 289天， P=0.20）。對於年齡≥70歲的老年患者，隨訪期間無室速發作與生存率改善密切相關。因此，IVTCC的研究結果提示，對於年齡≥70歲的老年患者，導管消融同樣是安全、有效的。

3、心臟交感神經切除術的價值評價

除了導管消融，對單側或雙側交感神經/星狀神經節進行切除以控制難治性室速的發作頻度一直是一個重要的策略，然而因為種種原因而未得到足夠的重視。美國洛杉磯加利福利亞大學（UCLA）心律失常中心的Shivkumar教授團隊近期在《美國心臟病學會雜誌》（簡稱JACC）上發表的多中心研究結果證實，在器質性心臟病合併難治性室速的患者，心臟交感神經切除治療能顯著減少室速複發和ICD放電。

該研究人群來自於國際心臟交感神經切除協作組的5家中心，共入選了121例患者行左側或雙側的心臟交感神經切除。平均年齡為（55±13）歲，女性佔16%，平均左室EF值（30±13）%。隨訪結果顯示，58%的患者在術後1年內未再因持續性室速相關的ICD放電；76.2%的患者未發生心臟移植或死亡。術後平均隨訪1.1年，心臟交感神經切除使室速發作或ICD放電次數由術前的（18±30）次（中位10次），減少至（2.0±4.3）次（中位0次）。缺血性和非缺血性心臟病患者的持續性室速或ICD放電事件上並無顯著差別；與單純的心臟左側交感神經切除相比，雙側交感神經切除術後發生ICD放電和心臟移植事件更少。多因素回歸結果顯示，術前紐約心功能分級（NYHA）III-IV級、室速的周長以及僅行左側交感神經切除與術後室速發作或ICD放電密切相關。

4、2017年AHA/ACC/HRS聯合推出的《室性心律失常管理和心臟性猝死預防指南》

此指南的中文版及相關解讀已經廣為流傳，本文不再贅述。值得指出的是其對於室早的流行病學、機制及治療等方面進行了較為詳盡的總結。眾所周知，室性早搏以及短陣非持續性室速在臨床的發病率遠高於持續性室速，尤其在我國，佔到室性心律失常的90%以上。但對其治療處理的策略尚不統一。

2017年AHA/ACC/HRS《室性心律失常管理和心臟性猝死預防指南》要點摘譯

在室早誘發的心肌病領域，HamonD等發表在Circulation A&E雜誌的一項動物研究發現：與聯律間期固定的室早刺激（無論聯律間期長短）相比，聯律間期不等的室早刺激對於心臟自主神經和復極影響更大，而這有助於理解室早誘發心肌病的機制和風險預測。

在室早的導管消融方面，我國張勁林教授受之前廣東心研所詹賢章教授團隊前期工作啟發而在Heart Rhythm雜誌發表的一項研究引起了較大的反響。研究顯示，在90例依據心電圖判斷為右室流出道（RVOT）起源室早/室速的患者中，81例（90%）可以在肺動脈竇內標測到最早激動，且96.3%的患者可在成功消融靶點處獲得最佳的起搏標測圖形。對於其餘的9例患者，5例於主動脈竇內消融成功，4例於RVOT最後下方處消融成功，平均隨訪15月，成功率達96.7%。因此提出，對於RVOT起源樣室早/室速，應首選於肺動脈竇內標測消融。儘管此項研究結論引起較大爭議，但無疑給傳統的RVOT起源室性心律失常的導管消融策略提出了巨大的挑戰。

來自阜外醫院的姚焰教授團隊發表於Heart Rhythm一項研究顯示，對於左室頂部起源的室早，通過右室流出道、主動脈根部、毗鄰的左室心內膜、冠狀靜脈系統等多個區域最早激動/最佳起搏標測部位的聯合消融，有效率達83%。68%的術後即刻失敗患者隨訪證實有效，證實此種類型室早的消融存在一定程度的「延遲效應」，充分利用室早消融「延遲效應」對於降低併發症發生率具有重要的意義。該文也因此被選入美國繼續教育教材。

二、關於房顫導管消融

1、房顫的消融術式研究

針對心房基質改良這一思路，2017年湧現了更多的研究證據。針對房顫消融策略，進展主要為基質改良和標測技術兩個方面。

我國陳明龍教授牽頭的STABLE-SR研究納入229例癥狀性非陣發性房顫患者（房顫病史平均持續1-2年），隨機進行環肺靜脈電隔離（CPVI）+三尖瓣峽部（CTI）消融，左房高密度標測指導下均質化消融低電壓區域及碎裂電位區域，必要時消融可能的峽部，對照組為常規步進式消融策略。18個月後，兩組房顫複發率無明顯差異，但是STABLE-SR組明顯縮短消融及曝光時間。

無獨有偶，來自法國的Seitz J教授報告針對採用心內電圖的時間-空間離散度定義房顫驅動灶以指導包括陣發性及1年內持續房顫在內的非肺靜脈隔離消融，隨訪18個月後成功率明顯優於肺靜脈隔離及常規線性消融組（85% vs 59%），這其實是驗證了我們十五年前採用非接觸式標測進行線性消融的結果，可惜等待時間太長。

與此同時，針對房顫標測新技術也在不斷探索中。AFACART研究是一項針對非長程持續性房顫的非侵入性標測技術的多中心臨床研究，術前採用ECVUE標測房顫驅動灶，針對該部位進行消融並結合肺靜脈隔離及線性消融，主要終點為房顫終止，結果術中64%患者通過僅消融驅動灶即可終止房顫，該結果可被各參與中心所複製。1年隨訪結束時，78%的患者無需抗心律失常藥物。

2、導管消融治療合併心衰的房顫的價值

2017年針對房顫導管消融療效的重要文獻當屬發表於JACC的CAMERA-MRI研究。由於心功能下降患者中房顫更為常見且二者可相互影響，但對此類人群是藥物控制還是導管消融孰優孰劣既往莫衷一是。CAMERA-MRI研究為多中心隨機對照設計，納入66例患者，消融策略為肺靜脈電隔離（PVI）+左房後壁隔離，並採用置入式事件記錄儀進行嚴格隨訪。結果術後6個月，導管消融組左心室射血分數（LVEF）升高幅度明顯優於藥物控制組（18% vs 4.4%，P=0.0002），同時導管消融組58%患者LVEF恢復正常。

另外，2017年首篇導管消融10年的隨訪結果也發布，研究共納入255例房顫（42.7%為陣發房顫），經過平均125個月的隨訪，52%仍保持無心律失常複發，而僅有10%進展為永久性房顫。

三、心律失常的藥物治療進展

1、新研究證實NOACs腎臟安全性

華法林用於房顫患者長期抗凝已逾50餘年歷史。部分慢性腎病（CKD）患者服用華法林後出現腎功能加速惡化，或者出現強化抗凝相關的急性腎損害（AKI），這些統稱為華法林相關腎病。自2010年以來，4種非維生素K拮抗劑口服抗凝葯（NOACs）被批准並優先推薦用於大部分房顫患者。雖然對於NOACs預防卒中療效和出血事件的研究已經很多，但對於腎功能影響的研究卻被嚴重忽視。

2017年11月JACC發表文章對比了4種口服抗凝藥物（阿派沙班、達比加群、利伐沙班和華法林）對於4種腎功能損害指標的影響：腎小球濾過率（eGFR）下降≥30%、血清肌酐升高1倍、AKI和腎功能衰竭。該研究入選美國一項大型資料庫的9769例非瓣膜病房顫患者，與華法林相比，三種NOACs腎功能損害指標eGFR下降≥30%、血清肌酐升高1倍和AKI的風險均有下降。對比任一種NOAC與華法林時，達比加群的eGFR下降和AKI風險降低，利伐沙班的eGFR下降、肌酐升高1倍和AKI風險降低，不過，阿派沙班無明顯改善。該研究提示，腎功能下降是房顫患者服用抗凝葯的常見問題，與華法林相比，NOACs特別是達比加群和利伐沙班腎功能損害風險更低。

2、新證據不支持ACEI上游治療減少房顫/房撲發作

雖然房顫治療指南推薦血管緊張素轉化酶抑製劑（ACEI）類藥物可用於高血壓患者房顫發作的預防，但以往隨機對照研究顯示其療效並不一致。2017年發表在Circulation AE的ALLHAT研究患者再分析發現，對14 837例無房顫/房撲的老年高血壓患者平均隨訪7.5年，有2514例患者罹患房顫/房撲。不過，與降壓藥氯噻酮相比，賴諾普利和氨氯地平都未能降低老年高血壓患者房顫或房撲的發生率。因此，高血壓人群不應提倡應用ACEI類藥物預防房顫。

3、抗炎治療未能減少房顫消融術後複發

房顫消融術後複發是一個難題。硫辛酸是抗氧化劑，可減輕炎症反應，理論上講可減少房顫複發。Sardu C等近期在Am J Cardiol發表文章探討服用硫辛酸是否可以減少房顫消融術後複發。研究共入選73例房顫消融患者，其中33例服用硫辛酸，其餘40例為對照組。隨訪12月後發現，硫辛酸組炎症指標明顯降低，但兩組間房顫複發率並無明顯差異。多因素回歸分析顯示，只有年齡是房顫複發的唯一預測因素。因此，服用硫辛酸可以降低房顫消融患者炎性指標，但並不能預防消融術後房顫複發。

4、圍手術期不停用達比加群是安全的

2017年3月NEJM發表一項隨機、雙盲、對照研究，對比房顫消融術前不間斷服用華法林或達比加群的安全性。主要終點是術中和術後8周主要出血事件，次要終點包括栓塞事件和其他出血事件。隨訪結果顯示，主要出血事件發生率達比加群組低於華法林組（5 例 [1.6%] vs. 22例 [6.9%]，相對風險降低77%），達比加群組圍手術期心包填塞和腹股溝區出血事件均低於華法林組。達比加群組主要出血事件（包括1例出現心包填塞，心包穿刺引流後恢復），均未使用拮抗劑Idarucizumab。

隨著壓力導管的廣泛應用和房顫消融技術的推廣和成熟，出血併發症特別是心包填塞等嚴重併發症已經大幅減少。因此，房顫消融術前不停用達比加群應該是相對安全的。當然這一結果也需要理性對待，在我國沒有達比加群拮抗劑，如果出現較為嚴重的出血併發症比如心包填塞，通過心包穿刺引流不能控制，可能會相對棘手，所以房顫消融術前是否停用達比加群還需要術者綜合權衡。

四、總結

綜上所述，2017年在心律失常領域，各國學者雖然發表不少文獻，但放射治療對嚴重器質性室速進行無創治療以區區5例病例報告贏得全球關注，也說明去年整個心律學界缺少重大突破。儘管如此，我國學者的原創性貢獻更加突出，這是令人欣喜的現象，也因此我們突出回顧了中國學者的工作，期待中國學者在未來取得更大進步。

參與本文撰寫成員還包括姚焰教授團隊的樊曉寒、牛國棟、丁立剛、鄭黎暉、吳靈敏，在此特別鳴謝。

專家簡介

姚焰

主任醫師、教授、博士生導師

中國醫學科學院阜外醫院心血管病醫院心律失常中心副主任，第二病區主任。協和學者特聘教授及協和創新團隊帶頭人，國際心律學會委員（FHRS），亞太心律學會學術導師，國家百千萬人才及有突出貢獻中青年專家。專註於複雜疑難心律失常的機制研究和治療。取得一系列國際先進的創新性成就：（1）房顫的線性消融術；(2)Brugada綜合征標測和消融預防室顫；（3）去迷走化治療血管迷走性暈厥；(4)全三維電生理模式；(5)ARVC室速的根治研究；（6）簡化的房間隔穿刺術。因所取得的成就而享有國際聲譽，成為本領域最早參加國際指南編寫的的中國專家和唯一在歐洲手術演示的中國醫生。承擔多項國家十五、十一五、十二五的研究項目和多個國際多中心研究。國內外幾份學術刊物的主編和編委。多個國家級學術組織委員會成員。

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來源：《醫心評論》雜誌2017年第4期