綜述；抗生素耐葯——急需全球性解決方案（1）

2014-08-12 10:39發表skyer抗生素耐葯——第一部分：抗生素耐藥性和抗生素使用的全球流行病學2014-05-06 23:10點擊：343發表評論分享到作者：Ramanan Laxminarayan, Adriano Duse, Chand Wattal,期刊：《The Lancet Infectious Diseases CN》2014年1期

耐藥性的出現

近年來，抗生素在治療常見感染時有效性降低的情況有所加劇，隨著不可治癒的碳青黴烯類耐藥性腸桿菌科細菌菌株的出現，標誌著已開始進入抗生素後時代[1]。在一些高收入國家，醫院、社區和農業中抗生素的持續高使用率，促使出現持續耐藥性菌株的選擇壓力[2]，並迫使人們轉而使用更加昂貴和更廣譜的抗生素。在中低收入國家（lowincome and middle-income countries，LMICs），隨著收入的增加、住院率和院內感染率的升高，抗生素的使用也在不斷增加。

微生物突變和為突變菌株提供競爭優勢的抗生素使用的選擇壓力，導致產生耐藥性。未達到最佳劑量的抗生素劑量有助於逐步選擇耐藥性。耐藥性基因存在於染色體上，並且越來越多地存在於可遺傳的染色體外元素上。由此產生的耐藥性克隆體，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）USA 300、大腸桿菌ST131和克雷伯菌ST258，迅速傳播至世界各地。這種傳播也得益於種間的基因傳播、社區、醫院中的環境衛生和個人衛生較差，以及全球化速率、旅遊、貿易和疾病傳播速率的增加。

耐藥性正在全球範圍內傳播

在引入青黴素之前，人們就已經檢測到耐藥性細菌菌株[3]。自發明抗生素以來的75年里，人們使用了數百萬噸的抗生素，由此造成的選擇壓力使得幾乎所有致病菌均對常用於治療該致病菌感染的抗生素產生耐藥性。對於β-內醯胺類抗生素而言，細菌對其耐藥性的迅速演變很明顯。目前已經確定了近1000種與該類抗生素耐藥性相關的β-內醯胺酶，相對於1990年以前而言已增長了10倍[4]。

耐藥性已經在全球蔓延。早在1967年，越南便出現抗生素耐藥性淋病[5]，然後蔓延到菲律賓，最後至美國[6]。2008年首次報道的新德里金屬β內醯胺酶（New Delhi Metallo-β-lactamase，NDM），目前在世界各地均可以發現[7]。耐藥性基因的分布如產超廣譜β-內醯胺酶（extendedspectrum β-lactamase，ESBL）腸桿菌科細菌、產NDM-1泛耐葯腸桿菌科細菌和產碳青黴烯酶肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC），表明耐藥性很容易傳播。在新德里進行的一項研究[8]結果顯示，在50份飲用水樣本中有2份（4%）存在產NDM-1的細菌（包括鮑氏志賀氏菌和霍亂弧菌），171份滲水樣本中有51份（30%）同樣存在該類細菌，表明在醫療衛生機構外同樣存在獲得耐藥性的可能。

喹諾酮類抗生素就是一個例子。這類藥物是人工合成的，因此不會出現在自然界中，但是在其廣泛使用30年後，耐葯現象也已經較為普遍了[9]。更具體而言，全基因組研究表明，喹諾酮類藥物耐藥性是醫院MRSA進化過程中的一個關鍵因素[10]。這些抗生素驅動發展的例子，對於解釋目前耐藥性醫療保健相關感染的流行大有幫助[11]

在衛生保健機構中，耐藥性克隆菌株可以迅速傳播，並在易感宿主體內產生嚴重後果。在過去十幾年中，腸桿菌科細菌中常見的碳青黴烯類耐葯菌急劇增加。據報道，2012年，4.6%的美國急性入院患者至少會出現1種由耐碳青黴烯類腸桿菌引起的醫療保健相關感染。對碳青黴烯類藥物耐葯的腸桿菌科細菌的比例從2001年的0%增加至2010年的1.4%，增加最多的為克雷伯菌屬[1]。。

在LMICs中出現的醫療保健相關感染也越來越多。一篇近期發表的綜述指出[12]，在資源匱乏的地區，醫療保健相關感染的總患病率（15.5/ 每100例患者）是歐洲（7.1/ 每100例患者）的2倍。發展中國家中的重症監護病房獲得性感染髮生率（47.9/1000例患者-天）為美國（13.6/1000例患者-天）的3倍。在一些國家的新生兒重症監護病房中醫療保健相關感染髮生率（15.2~62.0/1000例患者-天）為美國（6.9/1000例患者-天）的9倍。在LMICs中，隨著醫療保健相關感染的增加，抗生素的需求量和耐藥性也可能會相應增加。

這些趨勢在全球範圍內是一致的。來自發展中國家的醫院數據表明，對引起新生兒感染（在生命的最初28天）的病原菌採用世界衛生組織（WorldHealth Organization，WHO）推薦的治療方案即氨苄青黴素和慶大黴素治療時的耐葯現象很常見：71%的克雷伯菌屬菌株和50%的大腸桿菌對慶大黴素耐葯[13]。耐藥性也是一個早發性問題，依據發展中國家的醫院報告，可能從母體獲得新生兒感染。60%~70%的大腸桿菌和幾乎100%的克雷伯菌菌株對氨苄青黴素耐葯，40%~60%的克雷伯菌菌株對慶大黴素耐葯[14]。大腸桿菌中的產ESBL腸桿菌科細菌的高出現率限制了將廣譜頭孢菌素用於二線治療[15]。在南亞地區的許多醫院中，目前將碳青黴烯類藥物作為新生兒敗血症或疑似敗血症癥狀的一線治療藥物。最令人擔憂的是，泛耐葯不可治癒的耐碳青黴烯類腸桿菌科細菌和不動桿菌感染的出現與新生兒幼托機構的高死亡率相關[16]。

在巴基斯坦，泛耐葯菌株如引起醫療保健相關敗血症的不動桿菌和耐碳青黴烯類腸桿菌科細菌的出現，使得這些感染無法治癒[16-18]。50%~60%的社區獲得性革蘭氏陰性病原體，如尿路感染相關的大腸桿菌，已對常見的口服抗生素（如阿莫西林、頭孢克肟、環丙沙星）產生耐葯，使得門診患者的管理更加複雜化。

2010年7月~2011年8月期間，從南非哨點機構中分離出的1294珠KPC中，72%均存在抗菌譜，提示了ESBL的產生[19]。若干碳青黴烯酶耐葯機制的出現，進一步加劇了這一問題。NDM-1最早於2011年9月在南非發現[20]，2013年5月~7月期間從耐藥性參考實驗室接收的公立和私立醫院中分離出的70株耐碳青黴烯類腸桿菌菌株中，19株葯檢呈NDM-1陽性[21]。

2004~2007年間[22]，來自印度社區的185位孕婦妊娠早期的尿培養結果中分離的大腸桿菌對氨苄西林、萘啶酮酸和復方新諾明的總體最高耐葯率分別為75%、73%和59%。其中30%表現為注射型抗生素耐葯，如慶大黴素（以氨基糖苷類為代表）。一項血液感染研究顯示[23]，2002~2009年間，產ESBLs的大腸桿菌比例從40%增加至61%，耐碳青黴烯類的KPC比例從2.4%增加至52%。

目前全球多個國家均報道革蘭氏陰性菌中耐多粘菌素和多粘菌素B的菌株比例增加，包括韓國[24]、義大利[25]、希臘[26,27]和沙烏地阿拉伯[28]。此外，還有證據顯示，交叉粘菌素耐葯和宿主抗微生物肽是體內免疫應答的一部分[29]。

世界各地均已出現了醫院獲得性MRSA。在高收入國家，通過聯合應用新型抗生素可較好地控制院內感染，但是MRSA社區菌株仍在繼續繁殖[30]。而在LMICs（如南非），從菌血症重症監護病房的住院患者中分離出的1147株金黃色葡萄球菌菌株中，52%為MRSA。革蘭氏陽性細菌感染在印度並不常見，但是在印度多項研究的臨床分離菌株中MRSA的比例卻高達54.8%（範圍是32%~80%）[31]。在巴基斯坦，MRSA的比例自21世紀中期以來一直保持在約50%的水平[32]。然而，有關社區獲得性MRSA的報道也越來越多，其比例約為5%~10%[33]。

耐藥性感染的高負擔

雖然缺乏量化，但是耐藥性的全球負擔可能主要集中在三個方面：耐藥性感染患者的病程更長，死亡率更高；耐藥性感染的治療成本增加；無法依靠有效的抗生素來預防感染據估計，歐洲每年有25 000人死於耐藥性細菌感染[34]。美國2005年估計有94 000例患者因侵襲性MRSA感染需要住院治療，其中19 000例死亡[35]。近期美國疾病預防控制中心的一份報告中保守估計，抗生素耐葯在美國每年至少會引起200萬例感染和23 000例死亡[36]。這些估計對提出建議措施是有用的，但缺點是不夠精確，因為耐藥性感染更常見於長期接受抗生素治療的個體，很難界定耐藥性是否是導致死亡或長期抗生素治療、住院及潛在疾病的原因。雖然LMICs鮮有可靠的關於耐藥性感染的估計，但鑒於這些國家感染性疾病的負擔更高和對於新型抗生素的應用有限，均提示其耐藥性感染的負擔要比高收入國家更高。

一項針對10個國家中537個重症監護室的血液感染和肺炎患者的研究結果顯示[37]，由對頭孢他啶（A桿菌或銅綠假單胞菌）、第三代頭孢菌素（大腸桿菌）和苯唑西林（金黃色葡萄球菌）耐葯的細菌引起的肺炎和血液感染的抗生素耐葯相關死亡風險（危險比）分別為1.2（1.1~1.4）和1.2（0.9~1.5）。肺炎和血液感染中歸因死亡風險均最高的是金黃色葡萄球菌。然而，抗生素耐葯並未顯著延長住院時間。銅綠假單胞菌引起的醫療保健相關感染負擔最重，因其患病率高且藥物敏感性菌株和耐藥性菌株均具有致病性。

用於解決入院、感染、出院和死亡的動態時間過程的多態模型發現，與無金黃色葡萄球菌菌血症的患者相比，合併MRSA感染的菌血症患者的死亡風險要高出5.6倍[95%可信區間（confidenceinterval，CI）：3.36~9.41]，合併甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（meticillin-sensitive S aureus，MSSA）感染的菌血症患者的死亡風險要高出2.7倍（95% CI：1.33~5.39）[38]。校正併發症、住院情況、年齡和性別後，合併MRSA感染和合併MSSA感染的菌血症患者的死亡風險則分別高出2.9倍（95% CI：1.70~4.88）和1.7倍（95% CI：0.84~3.47）。一項針對2000例金黃色葡萄球菌或大腸桿菌血液感染者的長期隨訪研究發現，感染後30天內出現耐葯，則死亡率增加80%~150%，在90天時，MRSA感染的歸因死亡風險是MSSA感染的2倍[38]。

由於LMICs支付二線藥物的能力有限，因而患者的健康狀況更糟，這種情況在新生兒中尤其常見。即使使用了有效的抗生素，感染仍是新生兒死亡的主要原因，目前全球兒童死亡負擔三分之一以上歸因於感染[13]。ESBL腸桿菌科細菌感染的新生兒敗血症患者一半會死亡（而非ESBL腸桿菌科細菌感染的新生兒敗血症患者則僅有四分之一死亡），MRSA感染的新生兒敗血症患者中一半會死亡（而MSSA感染的新生兒敗血症患者僅21%死亡）[40]。根據這一死亡率推測，僅在印度，大約就有106 514例新生兒死亡可歸因於革蘭氏陰性菌和金黃色葡萄球菌，其中58 319例死亡歸因於耐藥性ESBL腸桿菌科細菌和MRS除了人類生命的代價，還存在用於衛生保健

的高昂經濟成本，而這些資源原本可調配用在其他地方[42]。耐藥性感染的治療費用更高，耐藥性菌株感染的患者比藥物敏感性菌株感染的患者可能需要更長時間的住院治療、面臨更高的治療費A。用[43,44]。據估計，1997~1998年間，藥物耐藥性的增加使得耳部感染的治療費用增加了約20%（2.16億美元）[45]。由於很多地區均出現肺炎鏈球菌對青黴素的敏感性降低，導致需要應用一些更加昂貴的抗生素來進行治療，包括氟喹諾酮類、口服頭孢菌素和大環內酯類藥物，從而增加了治療費用。由於一些流行性克隆菌株在全球的擴散，使得全球範圍內肺炎鏈球菌在體外對β-內醯胺類、大環內酯類以及其他抗生素的耐藥性均增加。然而，粗略估計，826 000例5歲以下兒童肺炎球菌感染死亡病例中大部分均是由於無法獲得抗生素而死亡的，而不是由於對藥物耐葯[46]。儘管利奈唑胺仍然對大多數葡萄球菌有效，但是其耐藥性已經出現並且呈上升趨勢[47]。在屎腸球菌[48]和糞腸球菌[49]中已有對利奈唑胺耐葯的報道。耐藥性的第三個後果是導致不能採取其他干預措施，如手術、移植和化療[50]。據最近一項研究估計，如果缺乏有效的抗生素治療，則全髖關節置換術後患者中將有30%~40%會出現術後感染，病死率約為30%[51]。雖然未能對這一負擔進行很好的量化評估，但是其可影響到所有國家，並有可能是耐藥性使得醫療保健相關費用增加的主要途徑。

人類和農業用抗生素的使用正在增加

使用抗生素是導致耐藥性的選擇壓力的主要驅動力，由於消費者並未理解這一問題，使得出現耐藥性的藥物往往都是世界範圍內最常被購買的藥物。在商業利益驅動下的農業領域，大多數抗生素的使用並非都是必要的，這種情況也出現在當醫師不確定診斷、治療自限性細菌或病毒感染時採用抗生素進行治療。在高收入國家，出現耐藥性感染的患者可以轉而使用更昂貴的新一代抗生素，但是在感染性疾病常見且疾病負擔也較高的發展中國家，患者可能無法獲得或負擔二線治療。

人們已經注意到，歐洲各國[52]和美國各地區[53,54]之間的耐藥性感染率均存在巨大差異。不同國家之間以及國家內部[52,55-59]抗生素消耗量的不同或許可以解釋這一差異。抗生素消耗量歐洲監測網路（the European Surveillance of AntimicrobialConsumption，Network，ESAC-Net）報告的數據顯示，2010年每1000位居民每日的抗生素消耗量[60]變化範圍為11.1（愛沙尼亞）~39.4（希臘）。2007~2010年間，19個向ESAC-Net報告數據的國家中，有15個國家的碳青黴烯類藥物的消耗量增加。來自美國「耐藥性地圖」的數據顯示，2007~2010年間，全國門診抗生素消耗量呈現下降趨勢。1999~2010年間，處方量下降了17%。然而，美國東南部各州每例患者的抗生素消耗量仍高出太平洋西北部各州和新英格蘭地區人均消耗量的2倍之多。

全球範圍內抗生素的消耗呈上升趨勢（圖1）。儘管碳青黴烯類藥物比較昂貴，但因其無需處方即可獲得，因此在埃及、印度和巴基斯坦的銷售量都逐漸增加。

在很多LMICs中，非處方抗生素的使用很普遍，因而要確保真正需要抗生素治療的人們能夠得到該類藥物，同時又能制止不必要的抗生素使用，面臨很大挑戰。非處方使用佔據歐洲北部和美國北部以外地區抗生素使用量的19%~100%[61]。即使是需要處方才能獲得抗生素，醫師可能也不會進行充分篩檢以達到合理使用。

在日本和美國，患者促進了抗生素處方的增加。在中國，依靠藥品銷售來增加收入的醫院對過度處方有一定刺激；一項研究估計[62]，在兩個醫院中均有四分之一的收入來自抗生素銷售。在印度，醫師引導患者使用藥物，會常規從藥品經銷商處獲得回扣。抗生素銷售額同樣隨著患者保險狀況的改善而增加，因為享受保險的患者可能對藥品價格的敏感度較低[63]。醫療服務提供者之間的競爭也可能影響抗生素處方；在中國台灣，競爭強度每增加一個標準差，則抗生素處方將增加2.4%[64]。來自於未經批准的供應商的競爭也加劇了合法醫療專家的競爭壓力。鮮有證據表明經過培訓的供應商比未經訓練的藥店服務員能提供更恰當的治療，這或許是由於藥劑師往往模仿其他本地供應商的處方模式，並在不知不覺中照搬了其可取和不可取的做法。泰國的一項研究發現[65]鄰近醫院的藥店可提高抗生素銷售的恰當性。

抗生素消耗的很多誘因都是基於人類醫學，但用於獸醫以及用於農業、水產養殖和園藝中促進生長和疾病預防的抗生素也是一個主要的貢獻因素。雖然缺乏精確估計，但是粗略估計每年生產的100 000~200 000噸抗生素[66]中，大部分都流向了農業、園藝和獸醫消費領域。在孤立的北極斯瓦爾巴群島上的北極熊體內發現存在低水平的耐葯現象，這一發現支持了以下假設，即接近人類居住區的生態耐藥性的起源是人為的[67]（圖2）。儘管抗生素耐葯質粒從治療動物轉移到人類這一說法長期以來均遭到質疑[68]，但近期使用全基因組測序開展的研究結果證實了耐葯基因從動物到人類的轉移[69]。

目前迫切需要有關抗生素使用和耐藥性及其健康和經濟負擔的全球監測系統。除了檢測臨床分離菌株，還應檢測環境取樣。