乳腺癌新輔助治療：探尋撬動pCR意義的「支點」

　　本期「醫眼求真」由軍事醫學科學院附屬醫院乳腺外科黃焰教授闡述「乳腺癌新輔助治療療效病理學完全緩解（pCR）的意義以及能否作為生存替代終點」的觀點，此外，我們又分別通過郵件或電話採訪了來自中、美兩國的4位乳腺癌領域專家進行熱議。

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乳腺癌新輔助治療：探尋撬動pCR意義的「支點」

軍事醫學科學院附屬醫院　黃焰

　　pCR爭議焦點

　　今年夏天，美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布的ALTTO試驗引發了關於新輔助化療療效pCR意義的爭論。

　　標準的曲妥珠單抗治療中增加拉帕替尼的雙靶點方案在NeoALTTO試驗中獲得了有顯著差異的pCR率改善，許多研究人員認為，實現腫瘤縮小，達到pCR是該治療將延長生命的早期信號；然而，ALTTO試驗未能使大家的願望「如願以償」。

　　NeoALTTO試驗顯示雙靶點方案在術前使更多的患者腫瘤縮小，但ALTTO試驗提示曲妥珠單抗組與雙靶點聯合組在人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性早期乳腺癌輔助治療中4年無疾病生存（DFS）率相似（86%對88%），並且剛公布的NeoALTTO平均隨訪3.77年的生存結果提示各組無事件生存（EFS）和總生存（OS）無差異，但獲得pCR者與未獲得pCR者比較EFS和OS顯著改善（Lancet Oncol. 2014;15(10):1137）。

　　回顧20年的乳腺癌新輔助治療研究

　　ALTTO試驗引發了pCR能否作為生存替代終點的爭論。事實上，從20年前的NSABPB18、NSABPB27開始，除了少數試驗（如Aberdeen、AGO-1，NOAH，I-SPY1等）在pCR率提高同時也獲得生存改善，大型新輔助治療隨機對照試驗大多未能證實提高pCR率的方案最終能帶來生存獲益，儘管發現同一方案獲得pCR者比未獲得者生存顯著改善。這不得不讓人重新審視pCR的真實意義，以及以pCR作為生存替代終點為依據的藥物審批程序。

　　新輔助化療方案比較

　　以NSABPB18（1997年）、EORTC10902（2001年）為代表的蒽環類藥物為主的同一方案在術前新輔助化療與術後輔助化療的隨機對照試驗結果已塵埃落定，兩組療效相等。此後，新輔助化療進入一個新的時期――與傳統化療方案比較，新方案或新藥物加入能否獲得更佳的pCR率和生存獲益。這是令人期待能進一步提高乳腺癌療效的研究設想，尤其是近年來靶向藥物等新葯不斷湧現更帶來了新期待。然而，現有研究結果不盡人意。

　　蒽環類基礎上加紫杉類方案新輔助化療試驗這些試驗大多顯示改善pCR率，但未能改善OS和DFS（NSABPB27，ACCOG，Dieras等試驗）。

　　隨訪時間長且設計精良的NSABPB27試驗4個周期多柔比星＋環磷醯胺（AC）序貫4個周期多西他賽與單用4個周期AC相比，pCR率從13%提高到26%，但OS和DFS無差異，僅顯示無複發生存（RFS）有改善（P=0.04）。

　　Aberdeen（1999年）是少數獲得pCR改善又獲得生存改善的試驗，4周期環磷醯胺＋長春新鹼＋多柔比星＋潑尼松（CVAP）獲得緩解後序貫4周期多西他賽與維持原方案相比，pCR從16%提高到34%，5年OS和DFS均顯示改善（P=0.04），但該研究病例數偏少，僅162例。

　　劑量密度的新輔助化療方案與傳統方案相比，此類方案生存獲益出現分歧，少部分顯示改善DFS和OS，大多未獲益。GeparDuo（2010年，904例）和PREPARE（2011年，733例）試驗均顯示劑量密度方案與傳統3周方案相比能改善pCR率，但OS和DFS無差異，而AGO-1試驗（2009年，668例Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌）顯示3周期密集表柔比星序貫2周方案紫杉醇與表柔比星＋紫杉醇（AT）3周方案（術後均環磷醯胺＋甲氨蝶呤＋5-氟尿嘧啶（CMF）化療3周期）相比，pCR率從10%提高到18%，5年DFS（P=0.01）和OS（P=0.04）均獲益。

　　劑量強化方案SWOG0012和MDACC試驗均未顯示pCR和生存獲益，且副作用大。

　　乳腺癌特定亞型新輔助治療研究

　　HER2陽性乳腺癌的新輔助治療前瞻性隨機試驗大多以pCR作為評價終點，比較傳統化療方案（蒽環類或紫衫類）基礎上增加靶向藥物的不同組合之療效。既往研究顯示，傳統化療方案＋靶向藥物顯著改善pCR率，可達25%～67%，雙靶點聯合應用在改善pCR率上更有優勢。同時獲得生存隨訪的報告不多，其中NOAH試驗（2010年）獲得引人注目的陽性結果：多柔比星＋紫杉醇（AP）序貫P序貫CMF±曲妥珠單抗，加曲妥珠單抗組總pCR率改善，3年EFS從56%改善到71%（P=0.013），但3年OS未見改善（P=0.114），該研究不足之處是病例較少僅99例。來自歐洲的GeparQuattro試驗（2010年，445例）顯示AC序貫多西他賽＋曲妥珠單抗±卡培他濱，加卡培他濱組總pCR從16%提高到32%，2014年公布的後續報告顯示未能改善OS和DFS。

　　三陰性乳腺癌（TNBC）是一種高侵襲性的亞型，約佔25%。大量涉及到TNBC亞組分析的新輔助化療試驗結果顯示，TNBC可從新輔助化療中獲得很高的pCR率。針對TNBC的新輔助化療研究基本都是以pCR率為終點的小樣本Ⅱ期臨床研究，pCR率與生存率的關係尚待證實。

　　美國食品與藥物管理局（FDA）於2012年啟動了一項名為「CTNeoBC」的大型薈萃分析，以驗證pCR率是否能作為生存的替代終點，今年2月已在《柳葉刀》（Lancet）在線發布。該項大型薈萃分析納入包含至少200例患者的國際新輔助化療隨機試驗共12項，隨訪至少3年，共納入11955例患者。結果顯示，按照pT0pN0或pT0/ispN0定義獲得pCR者其生存可得到改善（與未獲得pCR者比較）；在侵襲性腫瘤亞型患者中的預後價值最大；匯總分析未能驗證pCR率可作為EFS和OS改善的替代性終點。針對治療組間pCR率的升高為何未能預測EFS和OS的改善，該文作者解釋，納入的大多數試驗包含各種分子亞型，由於各亞型對同一治療方案反應不同，可能影響pCR和生存之間的關係；針對乳腺癌特定亞型的試驗很少。

　　I-SPY1試驗（2012年）提示，接受新輔助化療的221例患者，91%為高侵襲亞型，風險比分析顯示pCR能有效預測高危亞組的RFS。

　　同行熱議：pCR的真實意義

　　華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院黃韜：從病理學完全緩解（pCR）的定義來看，其只能反映新輔助治療後對於原發灶和（或）腋窩淋巴結的療效，不能反映遠處轉移灶的狀態，而大部分乳腺癌是全身性疾病，治療的效果並不完全取決於新輔助治療。

　　之所以許多研究人員認為pCR可預測預後，主要是受到源於三陰性乳腺癌（TNBC）和單純人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌患者研究結果的影響，因為TNBC的療效來自化療，單純HER2陽性乳腺癌的療效來自化療＋靶向治療。ALTTO試驗的新輔助治療方案是化療＋靶向治療，但納入人群包括了激素受體（HR）陽性的患者，而對於HER2陽性/HR陽性乳腺癌患者而言，總體療效取決於化療、靶向治療以及內分泌治療效果的好壞，故pCR未能預示遠期的生存獲益。

　　因此，將來評估pCR能否作為總生存（OS）、無疾病生存（DFS）替代終點，須對不同亞型的乳腺癌患者分別開展研究。

　　美國托馬斯·傑斐遜大學金梅爾癌症中心克里斯托法內利（Massimo Cristofanilli）：新輔助治療用於原發性乳腺癌有哪些利弊？新輔助治療主要降低局部晚期或不可切除乳腺癌患者的分期。很明顯，臨床檢查發現腫瘤完全消退，尤其是那些達到pCR的患者的轉歸遠遠好於未取得pCR的患者。在下一個十年。大家會致力達成統一的定義對殘留疾病的程度進行「分級」。

　　此外，從乳腺癌分子分型層面而言，雌激素受體（ER）陽性乳腺癌（管腔（Luminal）A型和B型）患者從新輔助化療中獲益較少，pCR率為3%～7%，儘管該應答率很低，但其轉歸好於TNBC和HER2陽性的乳腺癌患者。因此，當前大家接受的觀點是，pCR主要對於最具侵襲性的乳腺癌（如TNBC或HER2亞型）是被確認的預後因素。

　　軍事醫學科學院附屬醫院乳腺外科黃焰：如果不按照分子分型或不同類型乳腺癌特有的生物學特性以及藥物反應的不同開展新輔助治療試驗，則很難獲得預期的生存目標。一個能使侵襲性亞型乳腺癌患者獲益的新方案，未必同樣能使ER陽性乳腺癌患者獲益，甚至結果相反，否則我們無法解釋ALTTO試驗新方案組pCR率升高，獲得pCR者比未獲得pCR者預後好，但試驗組與對照組比較OS卻沒有差異。

　　現有的證據尚不支持pCR作為籠統的DFS和OS的替代終點，而針對特定亞型的試驗則值得期待。對於以治療而非試驗為目的的臨床醫生而言，選擇新輔助化療務必要慎重。以已知的化療療效以及分子分型來作為新輔助治療的個體化選擇，已經勢在必行。

ALTTO試驗與NeoALTTO試驗的分析對比

山東大學齊魯醫院乳腺外科楊其峰張寧

　　首先，兩個試驗納入的乳腺癌患者看似隨機，實則不然。NeoALTTO試驗納入多是局部晚期患者，傾向於納入腫塊較大（腫瘤直徑＞5cm的納入比例高達42.19%）、分化程度差、淋巴結陽性的患者。此類患者具有更多的基因學突變等異常，雙靶點治療可能更明顯地抑制異常的分子生物學通路，所以雙靶點聯合用藥可能對惡性程度高的腫瘤具有更明顯的抑制殺傷作用。ALTTO試驗較NeoALTTO試驗納入的是較為早期的患者，可能存在較少的基因學異常，對於這部分患者單靶點可能已經較完全抑制異常的分子通路，增加一個靶點可能是多餘，如果這部分患者的術後化療提到術前作為新輔助化療，其結果也不能期望能達到統計學差異。

　　其次，ALTTO試驗與NeoALTTO試驗在化療方案設計上不具有可比性。ALTTO試驗在抗HER2治療時同時運用紫杉類＋蒽環類/鉑類聯合方案，而NeoALTTO試驗則抗HER2治療時運用多西他賽單藥方案，我們猜測，對於ALTTO試驗招募的大多數較為早期的患者來說，單純紫杉類＋蒽環類/鉑類聯合方案已經可以達到較為理想的療效，再疊加任何一種抗HER2治療方案患者預後獲益組間差別均不顯著，化療方案設計上的差異可能是導致兩個試驗不一致結論的重要原因。

　　最後，我們可以從乳腺癌分子分型的角度出發分析NeoALTTO與ALTTO試驗結果。因為上述兩個研究納入患者進展期別不同，勢必導致兩個研究中乳腺癌分子分型組成會存在差異。不同分子分型或不同類型乳腺癌特有的生物學特性決定了其對藥物反應也不盡相同，CTNeoBC大型薈萃分析間接地證實了這一點，即對於侵襲性高（TNBC或HER2陽性/HR受體陰性）的患者而言，pCR是一個很好的生存替代終點。乳腺癌分子亞型可能影響pCR和生存之間的關係，但目前針對特定亞型的試驗很少，因而此類試驗則值得期待。

　　展望

　　福建醫科大學附屬協和醫院乳腺外科宋傳貴：基於ALTTO研究本身的內在缺陷，其結果尚不可過度解讀；目前僅根據ALTTO/NeoALTTO試驗就忽略pCR的臨床現實獲益，未免草率，需要謹慎；NeoSphere/Affinity針對帕妥珠單抗的研究將會提供另一佐證，值得期待。

　　需要注意的是，獲得pCR的人群，其臨床遠期獲益亦相應改善，這已經被不同研究及薈萃分析所證實，但當前研究方案帶來的pCR率的提高未能轉化為該方案治療人群的遠期生存獲益。因此，未來的研究需要更嚴格的臨床研究設計並且針對更同質化的人群，這樣才可能明確新輔助治療帶來的pCR率與輔助治療帶來的遠期生存獲益之間的內在關聯性，從而指導個體化的優化治療。

原文參見：中國醫學論壇報. 2014;40(40):B4