淺談早發性卵巢功能不全的病因

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早發性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指40歲以下的女性，月經稀發或閉經至少4個月，兩次FSH≧25IU/L(測定時間間隔至少4周)。近年來，美國生殖醫學會主張應用POI代替卵巢早衰(primary ovarian failure, POF),認為POF是疾病發展的終末期，以此體現本病的漸進性。據流行病學調查，POI的發病率國內約為1%~3.8%,國外約為1%，且近年來呈上升趨勢。其癥狀多表現為月經稀發、閉經、不孕等, 嚴重者因雌激素水平降低而出現圍絕經期綜合征等相關癥狀, 如潮熱、出汗等血管舒縮癥狀, 焦慮、記憶力減退等精神神經癥狀, 以及外陰瘙癢、陰道乾澀、性交疼痛等。

POI的病因及發病機制不甚明確, 目前認為其具有高度的異質性，並與遺傳、自身免疫、醫源性因素、病毒感染、環境因素、個人生活行為及體內異常代謝等因素有關。但仍有半數POI尚不能找到明確的病因，故稱為「特發性POI」。

遺傳因素

遺傳因素佔POI發病的20~25%，包括染色體異常和基因變異。有研究對中國漢族POI患者進行核型分析，發現染色體異常率約為12.1%～16.4%且X染色體長臂上存在與卵巢早衰相關的基因。X 染色體相關的異常核型包括：Turner 綜合征、47，XXX 及其嵌合體、性反轉綜合征、性反轉綜合征與 Turner 綜合征嵌合型、X 染色體長臂或短臂缺失、X-常染色體易位等。對於常染色體報道較少，故對其與POI發生的關係尚不明確。

自身免疫因素

主要包括體液免疫及細胞免疫。對於體液免疫，POI患者體內存在各種組成成分的抗卵巢自身抗體，如卵子、黃體、顆粒細胞及透明帶都可成為免疫細胞攻擊的抗原。自身免疫性抗體與卵巢相關抗原結合後，在補體的協同作用下，產生細胞毒性作用，加速卵子的消耗，導致POI。對於細胞免疫，越來越多的研究發現，POI患者外周血中Th1細胞亞群數量增加，從而引起各類細胞因子分泌增加而引起卵泡閉鎖；同時這些因子可促進B細胞增殖、分化和分泌抗體，誘導自然殺傷細胞等細胞的分化，從而誘發自身免疫應答、促進顆粒細胞凋亡，加快卵泡閉鎖。

醫源性因素

主要包括卵巢及卵巢周圍的手術，如卵巢切除術、卵巢囊腫剝除術、全子宮切除術等；癌症的放療、化療均可導致POI的發生。手術可引起卵巢組織缺損或局部炎症影響卵巢的血液供應，而導致POI的發生。近年來隨著微創應用的廣泛化，一項系統評價顯示，在腹腔鏡手術時，單純縫合止血法較電凝止血法對卵巢功能的影響更小。因此，在進行卵巢及周圍手術時應盡量避免盲目電凝損傷卵巢組織，重視對卵巢血供的保護，以減少POI的發生。隨著癌症患病率的增加及患者生存時間的延長，放療或化療的應用對卵巢組織的損傷日益引起人們的重視。有研究發現，卵母細胞對輻射非常敏感，放療的應用可以引起卵泡凋亡並導致卵母細胞的減少，因此對於接受放化療的年輕女性來說，在此過程中應考慮卵巢屏蔽或卵巢移位，避免直接對骨盆進行放化療以保護卵巢，減少POI的發生。

病毒感染因素

目前對病毒感染引起POI的發病機制不明。有研究發現，流行性腮腺炎、水痘、巨細胞病毒性卵巢炎、盆腔結核、淋病、化膿性盆腔炎、瘧疾以及志賀菌感染等均可引起卵巢的損害，導致POI。經調查，其中以流行性腮腺炎導致POI的發病率最高。但僅有少部分感染者伴有POI的發生，故考慮可能與個體自身狀態有關。

環境與個人情緒行為因素

近期，美國大樣本的調查分析顯示：β六氯環己烷，滅蟻靈等 15 種環境內分泌干擾物對卵巢功能影響較大。這些物質主要在各種塑料製品及易燃品的燃燒過程中產生。另外環境中的有害重金屬如汞、砷、鎘等也可損傷卵巢組織引起POI。大量臨床動物實驗均表明焦慮、憂傷、抑鬱、恐懼等負面情緒刺激，不僅影響下丘腦-垂體-卵巢軸，還直接影響卵巢功能，而致POI。臨床上亦偶見因受到重大精神刺激而發生POI的病例。

體內異常代謝因素

近年來研究發現，半乳糖血症及酶缺乏等亦可引起POI。有動物研究實驗發現, 用高半乳糖飲食餵養處於卵巢發育減數分裂前的胎鼠, 卵母細胞的數量減少，提出高半乳糖血症可能通過影響卵母細胞的數量加速卵泡閉鎖, 導致POI。另外目前發現，合成類固醇的特殊酶的缺乏可干擾E合成, 導致青春期延遲, 原發性閉經等。但POI的病因仍不明確，值得進一步深入研究，以期對疾病的治療提供更多的臨床思路。

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