專訪安醫大校長張學軍：用最先進的方法趕超國際水平

摘要： 近年來國內皮膚病遺傳學研究發展迅猛，可以說已經趕上了國際科學發展的步伐，這一領域中一些發出熠熠光彩的代表性人物也給我們留下了深刻的印象，今天我們採訪到的這位科學家就是這一領域中的佼佼者：安徽醫科大學校長張學軍教授。

生物通報道：近年來國內皮膚病遺傳學研究發展迅猛，可以說已經趕上了國際科學發展的步伐，這一領域中一些發出熠熠光彩的代表性人物也給我們留下了深刻的印象，今天我們採訪到的這位科學家就是這一領域中的佼佼者：安徽醫科大學校長張學軍教授。

（張學軍教授）

這位早年畢業於安徽醫科大學，後又紮根於這片熱土的科學家從事皮膚病遺傳學研究已經十年有餘，不僅建立了目前世界上較為完整的皮膚病遺傳資源庫，收集和儲存了近15萬份皮膚病樣本和資源，而且接連在NatureGenetics等雜誌上發表文章，發現了銀屑病、白癜風、系統性紅斑狼瘡和麻風的易感基因，這對於國內皮膚病遺傳學研究起到了奠基性的作用。

張教授還率先利用全基因組關聯分析方法開展皮膚複雜疾病的研究，這種方法相對於傳統方法更適合於複雜疾病的研究，能克服複雜疾病的遺傳異質性和表型複雜性難以分析的問題，可同時針對全基因組範圍內的遺傳變異進行基因分型。近期張教授就利用這一方法再次發現了6個新的銀屑病易感基因，深入揭示了銀屑病的發病機理，為銀屑病提供了新的治療途徑，這一研究成果公布在Nature Genetics雜誌上。

那麼這一最新研究的重要意義表現在哪裡？全基因組關聯分析技術具有哪些特點，主要應用在哪些方面？銀屑病易感基因是否說明了這種疾病與其它心血管等疾病的相關性？銀屑病治療是否存在人種差異（國外治療藥物是否一定適用於中國人群）？皮膚病遺傳學研究的發展趨勢是什麼？就這些問題，生物通特請教了張學軍教授：

全基因組關聯分析技術的優缺點 在全基因組關聯分析（Genome Wide AssociationStudy，GWAS）方法提出以前，人們主要利用連鎖研究方法開展複雜疾病/性狀遺傳易感性研究，並且取得一定的成績，發現了一些疾病和性狀的易感基因（位點）。但是複雜疾病/表型具有明顯的遺傳異質性、表型複雜性等特點，使得以家係為基礎的「全基因組連鎖分析」在搜尋複雜疾病易感基因上受到了限制。

GWAS主要基於「常見疾病，常見變異」（common disease，commonvariant）原理，可同時針對全基因組範圍內的遺傳變異進行基因分型，克服複雜疾病的遺傳異質性和表型複雜性等，可以較好的避免實驗結果的假陽性，因此發現疾病相關基因/位點的效力也顯著強於以往的遺傳研究方法。我國在該領域的研究雖起步較晚，但目前在複雜疾病GWAS研究上亦取得了多項令人可喜的成果。2009年初，張教授研究小組率先完成了漢族人銀屑病易感基因GWAS研究，成功發現漢族人銀屑病非免疫相關基因LCE。隨後順利完成了系統性紅斑狼瘡、麻風、白癜風、食管癌易感基因GWAS研究，成功發現了幾十種與漢族人相關這些複雜疾病的易感基因。最近張教授研究小組牽頭組織，由美國密歇根大學、華盛頓大學，德國吉爾大學和復旦大學華山醫院等國內外30多家單位共同參與完成的銀屑病易感基因的GWAS深入研究，一舉發現漢族人銀屑病6個新的易感基因，證實銀屑病遺傳異質性的存在，為深入揭示其發病機制豐富了理論依據，標誌著我國銀屑病易感基因研究躋身世界領先水平。此外，我國先後在肝癌、鼻咽癌等重大疾病的GWAS研究上取得突破。目前，利用GWAS方法研究複雜疾病易感基因，已經成為我國科學家的普遍共識。在國家「863」計劃重大項目等支持下，我國科學家紛紛採用全基因組關聯分析研究對一些常見疾病開展易感基因研究，將我國複雜疾病易感基因研究推上一個新的台階。截止到2010年11月23日，已經有對近200種複雜疾病和性狀開展GWAS研究，發表高積分文章712篇，發現3558個與疾病/性狀相關SNPs，確定的疾病/性狀相關的易感基因或位點達700多個。這些易感基因的發現對進一步理解疾病的遺傳學基礎和發病機制具有重要的意義，不僅對今後疾病發病機制的研究奠定了基礎，而且為基因診斷、靶向治療帶來契機。此外，科學家們還將GWAS應用到疾病治療的研究中，發現了與藥物治療反應以及藥物副作用相關的一些基因，這些研究涉及到抗抑鬱葯治療、精神疾病藥物治療、丙型肝炎治療等方面治療反應，以及肝損害以及其他副作用，藥物反應相關基因的研究為將來根據患者遺傳信息的差異進行個體化治療的嘗試積累了經驗，奠定了理論基礎。GWAS已取得巨大的成績，但還需要進一步的完善和發展。GWAS所應用的統計學方法還不夠成熟，如同其他實驗一樣，不可避免要排除假陽性，需要大樣本量，多個中心，多個人群的獨立重複驗證；GWAS往往不能直接發現致病的遺傳變異，而且即使確定了相應的遺傳變異，後續的研究闡明他們怎樣致病依然任重而道遠；目前的GWAS研究只涉及了複雜疾病和性狀（表型）易感基因的15%左右，僅解釋了疾病一部分的遺傳風險，還有許多罕見的、重要的疾病相關遺傳變異有待於發現，因而在GWAS研究複雜疾病和表型（性狀）的道路上，依然面臨著很多挑戰，未來的GWAS研究應該是多中心的（國際和國內），大樣本量（數以萬計），多學科（臨床醫學、數理統計學、分子生物學及遺傳學等）的各行專家相互協作共同完成。當然無可否認的是，在大規模全基因組測序開始前，GWAS是目前研究複雜疾病（性狀）易感基因的最好方法之一，強力高效的研究方法，將為複雜疾病（性狀）研究指引方向，使人類更好地認識自身疾病；最終將會使遺傳信息與臨床表型成功對接，進而為藥物開發、疾病預防、診斷和治療提供新的契機，為將來實現優化的個體化診斷、治療奠定堅實的基礎，從而推動人類社會整體健康水平的提高。

主效基因與微效基因銀屑病是一種多基因遺傳疾病，其遺傳基礎不是受到單個基因的影響，而是受幾十個，甚至幾百個基因控制，每個基因彼此之間，沒有顯性和隱性的區分，呈共顯性。這些基因的每一個對該遺傳性狀形成的作用比較弱微小的，故稱為微效基因（minorgene），正是這些微效基因通過某個或某些通路途徑相互影響，共同協同作用，最終導致銀屑病的發生。目前有研究發現，這些導致疾病發生的微效基因所發揮的作用也不是完全等同的，可能存在一些起主要作用的，其外顯度相對較高，對疾病的易患性有較大的影響，即所謂的主效基因（major gene）。張教授研究組之前發現的銀屑病易感基因LCE，及驗證發現的MHC，IL12B基因，正是這樣的主效基因，其對疾病發生的影響較大，在發病中起主要作用，因此易於被檢測發現。而本次發現的6個新的易感基因，其效力與以往發現的基因相比，對錶型的影響相對較弱，然而這些基因在該病的發生中又是不可或缺的，在整個發病通路的各個環節發揮重要的作用。這一研究正是通過加大樣本量，使患者和正常人在基因頻率上的細微差異凸顯出來，從而找到6個新的銀屑病易感基因，發現這些基因對於最終揭示銀屑病發病通路機制及治療具有重要的意義。隨著人們對GWAS方法所產生的個體基因型的海量資料庫的深層分析，將會發現更多的複雜疾病易感基因。

銀屑病易感基因是否存在人群的差異？最新這項研究正是運用目前國際公認的最先進的異質性檢測統計方法，對同一個基因在不同人群間對銀屑病發病的影響進行了量化，結果發現銀屑病的遺傳背景在中國漢族人和歐美人群中確實存在一定的異質性，即所謂的人群差異。然而這一研究也發現並不是所有的易感基因都存在這種差異性，有些易感基因是兩個人群共有的，因此了解國外治療性藥物的藥理作用機制是很必要的，如果有針對兩個人群共有的易感基因或是該基因所參與的免疫通路的藥物，還是可以適用於中國人群的。這也是這一研究和將來國內該病研究中需要重點關注的方向，尋找中國漢族人與歐美人群在疾病發病機制方面的異同對我們如何有效的使用和引進國外的治療性藥物，避免盲目性起到了很好的指導作用。

銀屑病治療的關鍵，以及新型藥物張教授認為治療銀屑病，最關鍵的是要到正規的醫院進行系統的、有針對性的治療，不能相信一些虛假廣告肆意誇大的宣傳，盲目從醫，導致疾病非但沒有改善，反而加重、惡化，錯過了治療的最佳時期。此外，目前臨床上，系統運用多種治療方法能夠緩解銀屑病的癥狀，消除皮損，延長疾病的緩解期，控制其在較長的一段時期不複發，不加重，患者要對醫生、對目前的治療方法有信心，保持好的心態，堅持系統治療，維持治療。儘管有些藥物會有一些副作用產生，但只要堅持正規治療，按照醫生的叮囑定期複查，一般不會對身體造成很大的影響。 近期銀屑病治療開發出了靶向基因藥物：Ustekinumab（Stelara），這一藥物是由實驗室製備，模擬人體自身免疫系統，靶向作用於細胞因子IL-12及IL-23的一種單克隆抗體，目前已經被美國食品與藥品管理局（FDA）批准上市。Ustekinumab作為人源化單克隆抗體，擁有新型作用機理，可與IL12/IL23基因所共有p40亞基緊密結合，阻斷其各自的信號通路，從而遏制其促皮膚細胞過度生長和炎症發生的蛋白活性，達到治療銀屑病的作用。2009年發表在國際著名雜誌《柳葉刀》上的Ⅲ期臨床試驗數據顯示，接受Ustekinumab治療的大多數患者在治療12周皮膚癥狀顯著減輕，每隔12周進行維持治療後，其療效可以持續至76周。這種基因治療性藥物有更好的針對性，靶向治療作用，通過在臨床與其他藥物的比較，發現其對疾病臨床癥狀的改善具有更顯著的療效，尤其是對中重度銀屑病患者。安全性數據分析也顯示在治療12周後與安慰劑相比無差異，甚至在18周後觀察也未發現比較大的副作用產生，具有很好的耐受性。據悉我國目前也在一些醫院針對銀屑病開展Stelara治療，但因為開展的時間較短，還未有其完整療效的臨床評價和相關報道。複雜疾病遺傳學發展趨勢近年來，皮膚病遺傳學研究在我國已經趕上國際科學發展步伐，一系列GWAS項目的成功實施和取得的突破性成果開闢了我國複雜疾病/性狀研究的新局面，為我國將來的複雜疾病/性狀研究提供了範例和經驗。然而，目前這種基於HapMap設計的GWAS還存在諸多的局限性，如發現的疾病相關變異多為常見變異，對低頻變異檢測效力不足，對SNPs以外的其它變異檢出效能非常微弱等。如果將目前基於HapMap設計的GWAS稱為狹義GWAS，那麼作為一種在全基因組水平進行的關聯分析研究方法，隨著新技術的不斷發展其內涵也必將隨之不斷擴展。廣義的GWAS概念應該是在全基因組範圍內，利用關聯分析的原理和方法進行的疾病基因組學研究，不僅包括SNPs，還包括突變、拷貝數變異、基因表達、表觀遺傳修飾等，從這個意義上說GWAS研究方法是不會過時的。因此，在未來幾年內GWAS研究將會涉及到疾病基因組學研究的幾個方面：1)全基因組拷貝數變異關聯分析；2)全基因組測序研究；3)全基因組外顯子測序研究；4)全基因組轉錄組和表達譜研究；5)全基因組表觀遺傳學研究。 隨著千人基因組計劃的完成，人類罕見變異的深入發掘，將不斷完善健全人類遺傳變異資料庫，為疾病基因組學研究帶來空前的機遇。利用GWAS研究方法深入系統開展疾病基因組學研究，將為疾病預警、風險預測、臨床診斷治療、新葯開發以及個體化治療奠定理論基礎。

（生物通：王蕾）

原文摘要：Association analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in the Chinese population

We extended our previous genome-wide association study for psoriasiswith a multistage replication study including 8,312 individuals withpsoriasis (cases) and 12,919 controls from China as well as 3,293 casesand 4,188 controls from Germany and the United States and 254 nuclearfamilies from the United States. We identified six new susceptibilityloci associated with psoriasis in the Chinese study containing thecandidate genes ERAP1, PTTG1, CSMD1, GJB2, SERPINB8 and ZNF816A(combined P < 5 × 10?8) and replicated one locus, 5q33.1(TNIP1-ANXA6), previously reported (combined P = 3.8 × 10?21) in theEuropean studies. Two of these loci showed evidence for association inthe German study at ZNF816A and GJB2 with P = 3.6 × 10?3 and P = 7.9 ×10?3, respectively. ERAP1 and ZNF816A were associated with type 1 (earlyonset) psoriasis in the Chinese Han population (test for heterogeneity P= 6.5 × 10?3 and P = 1.5 × 10?3, respectively). Comparisons with theresults of previous GWAS of psoriasis highlight the heterogeneity ofdisease susceptibility between the Chinese and European populations. Ourstudy identifies new genetic susceptibility factors and suggests newbiological pathways in psoriasis.作者簡介：張學軍男，1955年8月出生，安徽宿松人。1989年獲安徽醫科大學免疫學碩士學位，1994年獲復旦大學（原上海醫科大學）皮膚病與性病博士學位。享受國務院政府特殊津貼，首批國家「百千萬人才工程」第一、二層次人選，衛生部有突出貢獻中青年專家，教育部優秀骨幹教師。現任職務：　　安徽醫科大學校長、皮膚病學教育部重點實驗室主任、皮膚病學國家重點實驗室培育基地負責人、安徽醫科大學皮膚病研究所所長。安徽醫科大學第二附屬醫院皮膚科主任學術兼職：亞洲皮膚科學學會副主席中華醫學會皮膚性病學分會主任委員中國醫師協會皮膚科醫師分會副會長、《Journal of Investigative Dermatology》編委（Associate editor）、《Journal of Dermatological Science》編委（Associate editor）、《International Journal of Dermatology》編委（Associate editor）、美國Mayo Clinic客座教授（Visiting Professor）、加拿大大不列顛哥倫比亞大學客座教授（Visiting Professor）、復旦大學華山醫院皮膚科兼職教授國家自然科學基金委員會醫學科學部專家諮詢委員會委員、吳階平醫學獎評審委員會委員等。曾擔任第九次國際皮膚科學大會秘書長。

研究領域：　　致力於皮膚遺傳病，特別是複雜性皮膚病研究　　發表SCI論文156篇（責任作者120篇），累積影響因子757分（平均4.8），論文被他引1809次（截止2010年10月）。　　先後主持國家「九五」、「十五」「十一五」863計劃項目、973計劃前期專項、國家自然科學基金重點項目和面上項目、世界艾滋病基金項目等國際國內項目10餘項，取得了多項重要原創性成果。主編包括普通高等學校國家級規劃教材《皮膚性病學》第5、6、7版主編衛生部醫學研究生規劃教材《醫學科研論文的撰寫與投稿》主編及編寫其它皮膚病學專著、教材和科普叢書等10部，

榮譽獎勵： 獲2007年度國家科學技術進步獎二等獎（主持人）獲2007年度教育部自然科學獎一等獎（主持人）獲2006年度中華醫學科技獎一等獎（主持人）獲2005年度中華醫學科技獎一等獎（主持人）獲2005年度教育部自然科學獎二等獎（主持人）獲2005年首屆全國高等學校醫藥優秀教材獎一等獎（主持人）、獲2009年度中華醫學科技獎醫學科普獎（主持人）。

(http://www.ebiotrade.com/)
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