AECOPD抗菌治療的新觀念

06-10

急性加重是慢性阻塞性肺疾病（COPD）病情進展過程中的一個重要特徵，表現為患者臨床癥狀加重（如呼吸困難、咳嗽、咳痰/膿性分泌物），超出日常變異，需要改變藥物治療。平均每位患者每年出現0.5-3.5次急性加重。急性加重導致患者生活質量下降，是造成患者經濟負擔加重及導致患者死亡的重要原因。

因此了解COPD急性加重（AECOPD）病原體的分布，合理選擇抗菌藥物是改善患者預後的行之有效的方法。

一、AECOPD的病原菌分布：

已有研究顯示感染是導致慢阻肺患者出現急性加重最主要的原因，80%慢阻肺的急性加重是由感染引起，其中細菌感染佔40%-50%，病毒感染佔30%-40%，不典型病原體感染佔5%-10%。

2014年GOLD、2013年我國的COPD指南及2014年我國的AECOPD專家共識均指出：流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、銅綠假單胞菌、腸道陰性桿菌是導致COPD急性加重常見的病原菌，並且感染病原菌的種類與患者肺功能損害的嚴重程度密切相關，肺功能越差的患者，感染耐葯肺炎鏈球菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌的比例越高。

2014年GOLD指出：對於GOLD3級和4級的患者，銅綠假單胞菌是重要病原菌之一。我國也曾有研究顯示：當FEV1≥50%時，流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌是AECOPD最常見的病原菌，而當FEV1<50%時，AECOPD則以腸桿菌和銅綠假單胞菌感染最常見。

2011年一項亞太7個國家地區參加的研究顯示（圖1）：在細菌感染導致的AECOPD患者中肺炎克雷伯桿菌（26.5%）最常見，其次為流感嗜血桿菌（17.4%）、銅綠假單胞菌（15.5%）、肺炎鏈球菌（7.9%）、鮑曼不動桿菌（5.4%）和卡塔莫拉菌（5.2%）。

　而國內研究得出類似結論：在884例AECOPD住院患者中，37.4%痰液細菌培養陽性；以革蘭氏陰性桿菌為主（佔78.8%），其中銅綠假單胞菌和肺炎克雷白桿菌最常見，其次為流感嗜血桿菌；革蘭氏陽性球菌佔15%，以肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌為主。

同樣國內還有報道證實（圖2）：住院AECOPD患者下呼吸道檢出菌中，革蘭氏陰性桿菌佔65.69%（肺炎克雷白菌佔17.76%，銅綠假單胞菌佔15.68%，大腸埃希菌佔11.76%）；革蘭氏陽性球菌28.43%（肺炎鏈球菌佔11.76%，金黃色葡萄球菌佔5.88%）。

因此，對於AECOPD病原菌的分析，要關注患者的肺功能損傷程度、疾病嚴重程度、近期是否住院治療等多種因素。

目前已有的研究並不認為真菌感染是AECOPD的常見病原菌，如在痰中分離出真菌，應慎重診斷，必要時重複痰、血培養以及支氣管鏡檢查等。病毒感染以鼻病毒、流感病毒、單純皰疹病毒、冠狀病毒和呼吸道合胞病毒等為常見。

曾有研究顯示病毒導致的AECOPD患者中，呼吸道合胞病毒佔40.5%，流感病毒佔11%，鼻病毒佔8%，人類副流感病毒佔7.5%。並且其中有14%的患者為病毒混合細菌感染。

而非典型病原體導致的AECOPD中以衣原體感染最為常見。曾有國外研究顯示AECOPD患者中有9%存在肺炎衣原體的感染，並有國內文獻證實：在不典型病原體導致的急性加重中有60.9%為肺炎衣原體所致。

二、AECOPD抗菌藥物的使用

抗菌藥物的使用是控制慢阻肺急性加重的主要措施之一。一項系統回顧顯示：對於有指征的AECOPD患者使用抗菌藥物，77%的患者近期死亡率減少，53%的患者治療失敗率降低和44%的患者產生膿性痰液的癥狀改善。

　　目前國內及國外的指南對於AECOPD患者抗菌藥物使用指征、療程、途徑等問題意見一致。

抗菌藥物使用指征包括：

　（1）同時具有呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰3個癥狀；

　（2）具有上述癥狀中的2項，但其中之一必須是膿性痰；

　（3）需要有創或無創機械通氣治療。推薦抗菌藥物療程5-10天。抗菌藥物的給葯途徑則取決於患者的進食能力和藥物的葯代動力學特點，能口服的患者盡量採用口服給藥方式，病情嚴重或口服禁忌的患者靜脈給葯。並且對於靜脈給葯的患者推薦序貫治療，病情穩定時改為口服給葯。

各指南對於推薦的抗菌藥物種類略有差異（表1）。2014年GOLD建議AECOPD初始經驗性抗菌治療核心原則為基於流行病學調查的分層治療，即輕中度患者使用阿莫西林（加或不加克拉維酸），大環內脂類或四環素類抗菌藥物；對於頻繁急性加重、嚴重氣流受限、和/或需要使用機械通氣的急性加重患者，抗菌藥物建議覆蓋銅綠假單胞菌和其它耐葯菌。

而我國2013年慢阻肺診治指南更加細化：推薦對於沒有銅綠假單胞菌感染危險因素並且病情較輕的患者，可使用青黴素阿莫西林單葯或聯合克拉維酸、大環內脂類、氟喹諾酮類藥物，第一代頭孢菌素、第二代頭孢菌素等藥物；

對於病情較重的患者推薦使用β-內醯胺類/酶抑製劑、氟喹諾酮類、第二代頭孢菌素和第三代頭孢菌素等藥物；對於有銅綠假單胞菌感染危險因素的患者推薦使用環丙沙星、具有抗銅綠假單胞菌活性的β-內醯胺類單葯或聯合酶抑製劑，同時可加用氨基糖苷類藥物。

2014年我國新推出的AECOPD診治專家共識則參考了2011年歐洲呼吸病協會及歐洲臨床微生物和感染病學會關於成人下呼吸道感染治療指南，兩個指南均推薦：

對於沒有銅綠假單胞菌感染危險因素的慢阻肺急性加重患者可以應用阿莫西林/克拉維酸鉀、左氧氟沙星、莫西沙星治療；

對於有銅綠假單胞菌感染危險因素的慢阻肺急性加重患者建議能口服者使用環丙沙星或左氧氟沙星，需要靜脈用藥者可選擇環丙沙星或/和具有抗銅綠假單胞菌活性的β-內醯胺類抗生素聯合氨基糖苷類抗生素，但是其中對於銅綠假單胞菌感染AECOPD患者左氧氟沙星推薦高劑量給葯，750mg/d或500mg/次，2次/天。

應該指出上述指南或共識的推薦與我國實際臨床情況存在差異。

首先，阿莫西林治療AECOPD臨床應用不多，效果也多不理想。

其次，我國大環內酯類抗菌藥物對於肺炎鏈球菌（高達11.2%-26.2%）及不典型病原體（高達69%）耐葯率高，不建議單獨用於AECOPD患者。

第三，四環素類抗菌藥物由於其毒副作用已經基本退出臨床。最後國外指南中氟喹諾酮藥物推薦劑量明顯高於我國常用劑量。

因此，我國AECOPD診治專家組將GOLD與我國國情結合推薦：

門診患者可以選擇口服左氧氟沙星500mg/d或莫西沙星400mg/d，一代或二代頭孢菌素靜脈點滴；

普通住院患者推薦加酶抑製劑的半合成青黴素或二代三代頭孢菌素靜點，也可以使用莫西沙星400mg/d靜點；

入住ICU機械通氣患者推薦加酶抑製劑的半合成青黴素或二代三代頭孢菌素靜點，必要時聯合氨基糖甙類或呼吸喹諾酮類抗菌藥物；

終末期COPD患者氣道感染嚴重者需考慮銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌及嗜麥芽黃窄食單胞菌感染可能。

針對銅綠假單胞菌可選擇前4類聯合5、6類之一（表2）：

（1）青黴素類：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林鈉；

（2）頭孢菌素類：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟；

（3）酶抑製劑：頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦、替卡西林-克拉維酸；

（4）碳青黴烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南；

（5）氟喹諾酮類：環丙沙星、左氧氟沙星；

（6）氨基糖甙類：阿米卡星、依替米星。

針對嗜麥芽黃窄食單胞菌可以選擇：

（1）SMZ-TPM；

（2）β-內醯胺類/酶抑製劑（頭孢哌酮-舒巴坦、替卡西林-克拉維酸）；

（3）氟喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）；

（4）四環素類（米諾環素、多西環素）；

（5）甘氨醯環素類（替加環素）；

（6）粘菌素類（多粘菌素E、多粘菌素B）。

對於鮑曼不動桿菌感染推薦：

（1）碳青黴烯類敏感時首選亞胺培南/西司他丁或美洛培南，備選舒巴坦；

（2）碳青黴烯耐葯時首選多粘菌素E或替加環素，聯合舒巴坦。

三、左氧氟沙星在AECOPD中的使用

左氧氟沙星是喹諾酮類抗菌藥物，通過阻斷DNA複製而產生快速殺菌作用。研究表明左氧氟沙星對導致COPD急性加重的大多數革蘭陽性及陰性細菌及非典型病原體保持良好的抗菌活性（圖3）。

近期有文獻報道：在AECOPD患者中，左氧氟沙星對於流感嗜血桿菌的敏感性為94.2%，對於肺炎鏈球菌敏感性為94%，對於卡他莫拉菌敏感性為91.7%，對於肺炎克雷伯菌敏感性為92%；

而對於上述4中病原菌，頭孢菌素的敏感性分別為：87.2%、55%、80.4%、6.76%；大環內酯類抗生素分別為81%、79.7%、77%、82.2%；頭孢吡肟分別為75.6%、79%、80%、72.5%；左氧氟沙星優於其它抗生素。

還有一項亞太地區多中心研究顯示：對於AECOPD患者中分離的鮑曼不動桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡塔莫拉菌、流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌左氧氟沙星耐葯率低，分別為：9.1%、0%、3.3%、0%、3.1%和14.3%。

基於上述良好的抗菌活性，左氧氟沙星一直是國內及國外各項指南、共識所推薦的治療AECOPD患者的一線藥物，並且也在我國AECOPD患者中廣泛應用。

左氧氟沙星治療AECOPD有效並且安全性良好。曾有一項韓國進行的多中心隨機對照研究，研究收錄了9家醫院住院的AECOPD患者141人，隨機分為左氧氟沙星（250mg bid）組或頭孢呋辛（輕中度AECOPD 250mg bid，重度AECOPD 500mg bid）組，兩組臨床有效率分別為91.38% 和90.63%，細菌清除率分別為85.71%和68.75%，並且兩組各有3例患者出現輕度副反應，上述各項指標均無統計學差異。

因此認為左氧氟沙星治療AECOPD患者非劣於頭孢呋辛，並且安全性良好。國內也有研究證實：左氧氟沙星500mg/天治療AECOPD總治癒率73%、有效率97%，針對各常見AECOPD致病菌的細菌清除率為83%-100%，僅1/60例發生輕度胃腸道反應，1/60例出現輕度頭暈，安全性良好。

儘管2014年我國新推出的AECOPD診治專家共識和2011年歐洲呼吸病協會及歐洲臨床微生物和感染病學會關於成人下呼吸道感染治療指南均考慮：對於銅綠假單胞菌感染AECOPD患者，推薦高劑量（750mg/d或500mg/次，2次/天）使用左氧氟沙星，但是相關的臨床研究尚不多。

國外曾有研究顯示：對於沒有合併症的慢性支氣管炎急性加重患者，隨機使用左氧氟沙星750mg qd共3天或阿奇黴素5天，臨床有效率分別為93%和90.1%；微生物清除率分別為93.8%和82.8%。

對於有合併症的慢性支氣管炎急性加重患者，隨機使用左氧氟沙星750mg qd共5天或阿莫西林/克拉維酸（875mg/125mg,bid）10天，臨床有效率分別為79.2%和81.7%；微生物清除率分別為81.4%和79.8%。

國內小樣本研究顯示：左氧氟沙星（國產）600mg/天，對比阿奇黴素、莫西沙星、頭孢呋辛治療AECOPD臨床有效性、細菌清除率和毒副反應相當。關於左氧氟沙星高劑量使用尚有待於大樣本研究證實。

綜上所述，對於細菌感染導致的AECOPD應根據患者的臨床特徵和我國以及本地區耐葯情況，選擇合適的抗菌藥物進行經驗性治療，並儘可能明確病原菌，合理調整用藥，改善患者預後。