可怕的藥物成癮

顧建文教授，解放軍306醫院

藥物成癮（addiction）：是濫用藥物的後果，指習慣於攝入某種藥物而產生的一種依賴狀態，撤去藥物後可引起一些特殊的癥狀即戒斷癥狀。又稱藥物依賴性（drugdependence）。其主要特點是強迫性藥物使用、持續性渴求狀態和對藥物渴求控制力的減弱。成癮一旦形成，可持續終生，戒毒後的高復吸率提示成癮是腦功能長期性改變的結果。目前，市面上可能買到的可能致癮的常用藥主要有三類，包括部分含有可待因、罌粟殼、麻黃鹼等致癮成分的止咳類藥物，如聯邦止咳露（致癮成分是可待因）；麻醉類止疼葯，如鹽酸曲馬多（致癮成分是曲馬多）；安眠藥類，比如安定片、氯硝安定片（致癮成分是苯二氮卓）等。這些常見的易成癮藥物大多是處方葯，須憑醫生處方購買，在醫生、藥師的指導下使用。長期使用成癮性物質會導致個體產生去抑制性和控制困難的問題。受損的行為控制是藥物成癮最主要的特點，藥物成癮者很難控制自身行為。他們存在抑制性缺陷。

藥物成癮的現狀

一般認為，實際吸毒人數是登記在冊的吸毒人數的5倍以上，最新的統計數字顯示，中國登記在冊的毒品成癮人數已達200萬，如果將實際毒品成痛人數按登記在冊毒品成痛人數的5 借進行估算的話 我國實際毒品成痛人數將達到1000 萬 在我國，以毒品濫用嚴重程度進行毒品種類排隊 得出的毒品排序和國際上的排序略有不同 排在前兩位的分別是以海洛因為代表的阿片類和以甲基苯丙胺為代表的新型合成毒品類以登記在冊的成癮者統計數據為依據 在我國毒品成痛者中 仍以海洛因為代表的阿片類毒品成痛者占絕大多數 構成比約為75%左右，構成了我國一個日益嚴重的醫學生物學和社會學問題 對我國和諧社會建設形成了巨大威脅 。

藥物成癮機理

Koob等提出生物體可通過改變服用藥物的欣快感調定點來降低或抵消藥物作用（一種惡性循環，為滿足用藥後的欣快感使用藥越來越頻繁，用量也越來越大），認為藥物成癮性來自於獎勵機制失調。Robinson等則認為藥物刺激值和欣快作用的分離，使大腦參與獎勵機制的系統對兩者均變得敏感起來，從而引起病理性渴求，且不論有無撤葯癥狀都會引起強迫性尋求藥物的行為，即使欣快現象逐步減弱，病理性渴求卻仍存在。對自身行為能力的判斷障礙促進了強迫性尋求藥物的行為，這些認知障礙也與前額皮質激活區域減少有關，也存在著記憶機制與藥物成癮重疊。耐藥性導致增加用藥劑量、減少用藥間隔，撤葯綜合征迫使成癮者再次使用藥物以防止或減輕身體癥狀和焦慮不適。耐藥性和撤葯綜合征都強迫成癮者去尋求藥物和服藥的行為。在鴉片和可卡因成癮動物模型研究中發現與耐受性和依賴性有關的分子適應機制也適用於其他藥物。

藥物成癮在中樞位於源自大腦腹側腳蓋區神經元的中皮質邊緣多巴胺系統，所有濫用藥物都不同程度地作用於這一系統。中邊緣迴路包括了大腦腹側腳蓋區至邊緣結構細胞體的神經纖維，如橫核、杏仁核、海馬回等，這一迴路具有強化、記憶和與撤葯綜合征中渴望、情緒改變等有關條件反應；中皮質多巴胺迴路包括來自於大腦腹側腳蓋區至額前葉皮質、額眶皮質、前扣帶區神經纖維，參與了藥物作用、藥物渴求、強迫用藥意識。中邊緣和中皮質多巴胺迴路相互作用形成了所謂擴大的杏仁核，包括從橫核至大腦腹側腳蓋區、額前葉皮質的γ-氨基丁酸(GABA)神經元纖維，及從額前葉皮質至橫核、大腦腹側腳蓋區的谷氨酸能神經纖維等。

成癮性藥物刺激大腦腹側腳蓋區至橫核神經元的突觸前膜釋放多巴胺，引起欣快、行為過度，多巴胺介導的快感反過來又加強了成癮藥物興奮性和再次使用的慾望。鴉片、大麻、乙醇、精神興奮葯、尼古丁等出現撤葯綜合征時，橫核的多巴胺水平確實減少。多巴胺受體與G-蛋白偶聯主要分D1和D2型，D1受體激活腺苷環化酶，D2受體抑制腺苷環化酶，神經元突觸前膜可攝取釋放於突觸間隙的多巴胺遞質回到細胞內。

在不同成癮性物質作用下，成癮相關腦區中多種microRNA的表達水平發生特異性改變，因此對microRNA介導的信號網路調控進行探索為藥物成癮的機制研究提供了一個新方向。目前microRNA在中樞神經系統功能及相關疾病中的作用已經成為神經科學領域研究中的新焦點，但許多重要的問題仍然沒有得到解決。隨著相關工作的深入開展，對microRNA的研究可能為藥物成癮的預防和治療提供更加有效的策略。

濫用毒品會嚴重危害妊娠婦女、胎兒以及新生兒的健康，其程度與濫用毒品的種類，使用頻度、劑量以及通過胎盤的傳遞程度和對胎兒的作用有關，使很多吸毒的妊娠女性放棄繼續妊娠。藥物成癮者存在著抑制性和工作記憶缺陷，長期使用成癮性物質會導致個體產生神經功能變化(大腦前腹側和右前額皮質的活動減少)並導致去抑制性和控制困難的基本狀態，以衝動性、誇張性和極端行為表現出來，同時工作記憶也受到損傷。即使處在戒斷期的藥物成癮者仍然呈現出認知功能的損傷狀態，工作記憶、注意偏差和抑制性差。

藥物成癮的治療

藥物療法

阿片類藥物成天陰的治療是一個長期而又艱難的過程，治療主要包括兩個階段：第一個階段是針對生理依賴的脫毒治療，目的是停止藥物的濫用，治療或戒斷癥狀；第二階段為脫癮治療，治療依賴者的心理依賴，防止復吸。

脫毒治療其藥物包括阿片類（美沙酮、丁丙諾啡）和非阿片類（可樂定和洛非西定）。美沙酮是一種最常用的阿片類激動劑類麻醉藥物，起效果與嗎啡類似，但藥效維持時間長切具有依賴性。美沙酮能夠阻止應用外源性阿片所產生的欣快感。丁丙諾啡是一種阿片受體部分機動激或拮抗劑，臨床應用劑型為注射液和舌下含片，它能明顯緩解動物的嗎啡樣戒斷癥狀。可樂定是α2腎上腺素受體，通過抑制去甲腎上腺素神經元的活動，對海洛因依賴的軀體戒斷癥狀療效較好，低血壓等副作用出現明顯，停葯後易出現遲髮型戒斷癥狀等。

脫癮治療脫癮治療的藥物包括阿片類受體拮抗劑（納曲酮等）和阿片類受體激動劑（美沙酮和丁丙諾啡等）。納曲酮是阿片μ受體特異性拮抗劑，多用於生理脫毒後的維持治療。納曲酮能減輕或消除海洛因正性強化作用，拮抗使用阿片類藥物的欣快感，對預防復吸有療效。美沙酮和丁丙諾啡是阿片類受體的激動劑，但對藥物心理依賴的效果不盡如人意。國內研究表明，納曲酮治療對那嶼有強烈成毒動機。以及有良好家庭和社會心理支持的患者預防復吸的效果是肯定的，但大多數患者對納曲酮治療的依從性差，治療效果並不理想，我們不能滿意，只產生短期緩解藥物成癮的方法，治療方法應促進終身的影響。

手術治療

損毀術 精神外科學中，損毀腦的特定區域可以治療某些精神疾病。這種治療方法基於精神障礙是鬧特定區域的功能障礙的結果這一假說。用於治療藥物依賴的損毀術靶點有：扣帶回、伏隔核、下丘腦、無名質等。

扣帶回切開術近30多年來，把扣帶回作為藥物成癮立體定向手術靶點的研究取得了很大的成效。在成癮的病例中，該手術的目的是通過在扣帶回製造損毀灶阻斷用藥的強迫思維。1998年，俄羅斯國家科學院人腦研究所用立體定向行雙側扣帶回冷凍損毀術治療藥物成癮。有348人接受了手術，結果顯示45%的病人手術後完全戒掉毒品；17%在兩月內吸過一兩次而後兩年完全戒掉毒品；13%的病人失訪。國內多家機構也分別對扣帶回不同部位進行損毀治療藥物成癮，大多聯合伏隔核損毀，均取得較滿意的效果。因此對於藥物成癮性腦病的立體定向手術治療，扣帶回可認為是個確切的靶點。

伏隔核損毀術 損毀伏隔核能阻斷中央皮支邊緣多巴胺環路，能預防成癮者脫毒後對毒品的渴求，以次來降低複發率。2003年，Gao等對28例患者進行立體定向損毀伏隔核手術，患者成癮至少三年。15個月內7例完全緩解；10例6個月內複發，但戒斷癥狀有所緩解；2例戒斷癥狀無緩解；7例沒納入分析，2例失訪。根據隨後的有關報道，平均有效率約為70%，復吸率約30%。動物實驗發現，伏隔核殼部損毀好於核部損毀。動物實驗和解剖學研究均表明，伏隔核的殼部與藥物的心理依賴密切相關。

腦深部電刺激（deep brian stimulation，DBS） DBS是臨床用來治療震顫的一種方法。是在腦的特定部位埋置微電極，腦外刺激其控制，調整刺激的電壓、頻率等參數，達到改善相應疾病的一種方法。DBS具有微損傷、可調節、可逆性的特點。徐紀文等在射頻損毀手術的臨床研究基礎上，參照國外DBS戒斷阿片藥物精神依賴手術。患者術後停止吸毒，隨訪3個月無復吸。藥物依賴診斷量表評估陰性。術後3個月心理量表評估，未發現有記憶、智力、人格等方面問題。DBS不需要破換神經核團，與傳統的損毀術相比具有可逆性、治療的可調節性和微創等突出優點。一旦患者痊癒可拔除電極，因此該手術是理想和有前景的治療方法。

綜上所述，藥物成癮是由於濫用藥物與大腦獎賞系統相互作用產生的慢性、複發性腦疾病，危害著人們的身心健康。藥物成癮是一種慢性、複發性腦疾病 ,其主要特徵是強迫性用藥 ,即明顯的失去控制地主動尋葯和服藥行為。藥物成癮可分為生理性 成癮和心理性成癮 ,復吸 在藥物成癮中居於重要地位 ,闡明復吸的機制是研究藥物成癮的關鍵。藥物成癮對於社會、家庭、及個人都造成不可估量的危害。目前藥物治療效果明顯，但不能預防復吸。神經外科手術中的核損毀術造成不可逆、不可調節的損傷，不利於其今後的發展。而DBS療法具有可逆性、治療的可調節性和微創等突出優點，是最有前景的治療方法。

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