生殖內分泌疾病的助孕策略

06-10

【摘要】排卵、著床、妊娠維持等生殖過程皆是在生殖內分泌系統的調控下完成的，生殖內分泌系統出現異常可能會導致女性不孕症的發生。各類生殖內分泌疾病約佔女性不孕症的1/3，病種分類繁雜，病理機制複雜，涉及性腺軸的多個環節。以國際共識及中華醫學會發布的診療指南為藍本，針對生殖內分泌疾病如何導致不孕症，提綱挈領地介紹主要生殖內分泌疾病的助孕策略。

【關鍵詞】不育，女（雌）性；內分泌系統疾病；生殖技術，輔助

女性的生殖功能是在下丘腦-垂體-卵巢軸的精確協同作用下完成的，其中任何一個環節出現問題，都有可能會影響正常生理周期，發生排卵障礙或者黃體功能異常，最終導致不孕症的發生。另外，某些類型的生殖內分泌疾病還會引起代謝疾病、心血管疾病甚至子宮內膜癌的發生，影響患者的生活質量。臨床上，約有三成不孕症女性罹患各類生殖內分泌疾病，涉及整個性腺軸以及靶器官的多個部位和環節，病種繁多，分類複雜。雖多以月經異常和排卵障礙為臨床表現，其內在發病機制和病理生理大相徑庭，故助孕手段各異。本文將緊扣主要生殖內分泌疾病，以國際共識以及國內診療指南為參考，按病種分別對其助孕策略加以論述。

1 多囊卵巢綜合征（PCOS）

PCOS是育齡期婦女中最常見的內分泌疾病，也是導致育齡婦女繼發性閉經和無排卵性不孕的最重要病因，在中國漢族婦女中的發病率約為6.5%。PCOS是一種臨床表現高度異質性的複雜疾病，其病因尚不清楚，癥狀複雜多樣，不同種族的人群呈現出各自的特點，故不同國家或地區有著不同版本的診斷標準。2011年，中國人群的PCOS診斷標準由衛生部發布並推廣：月經異常是診斷PCOS的必要條件，此外還須符合下列兩個條件之一：臨床高雄激素血壓或生化高雄激素血壓和（或）超聲下的卵巢多囊樣改變。

針對PCOS的治療，歐洲人類生殖與胚胎協會（EuropeanSociety of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）與美國生殖醫學會（AmericanSociety for Reproductive Medicine，ASRM）曾於2007年聯合推出PCOS不孕症治療的共識，包括生活方式調整、藥物治療、手術治療以及輔助生殖治療4個方面，這一治療方案應在診療實踐中予以貫徹。正式接受助孕治療之前，PCOS患者應進行充分的健康評估，針對性的給予戒煙、調整生活方式、補充維生素的建議。對於肥胖者，應囑其調整生活方式並同時進行體育鍛煉，一般認為減輕5%～10%的體質量有利於提高促排卵的有效性，降低妊娠併發症的發生率。對於高雄激素血症的患者，主要應用口服避孕藥改善其多毛、痤瘡的癥狀，視情況連續應用3～6個周期。對於胰島素抵抗的患者，則應用妊娠期相對安全的二甲雙胍，以500 mg/次，每日3次，口服2～3個月可降低血壓、空腹胰島素和血糖。氯米芬（clomifene citrate，CC）是治療PCOS不孕症的一線促排卵方法，從月經的第2～5天開始用藥，持續5 d，起始劑量通常為50 mg，根據患者體質量、年齡以及既往治療的反應等因素，酌情增加劑量至100～150 mg，超聲監測排卵或結合尿黃體生成激素（LH）試紙測定結果指導同房，應用CC後排卵率可達80%以上，妊娠率可達30%～60%。必須指出的是，約有20%的患者呈現出CC抵抗，對於這部分患者，促性腺激素（Gn）則可作為二線促排卵治療方法，一般推薦小劑量緩增方案，以半支Gn啟動，視卵巢反應增加劑量，一般最大劑量為225 IU/d。應用該方法排卵率為70%～90%，周期妊娠率為10%～20%。應用Gn促排卵時應監測卵泡發育以免多胎妊娠以及卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發生。對於CC抵抗的PCOS患者，來曲唑作為相對安全的療法也是值得推薦的。與此同時，腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔（LOD）可以起到與Gn相當的促排卵效果，且避免了多胎妊娠以及OHSS等併發症，特別是對於體質量指數（BMI）＜29 kg/m2以及非高雄激素血症的患者，妊娠率可達60%～70%。

輔助生殖治療是PCOS不孕症的三線療法，主要適用於6個月以上的標準促排卵周期治療後，有排卵但仍未妊娠的PCOS患者，或者多種藥物及輔助治療無排卵並急切妊娠的患者。值得注意的是，由於PCOS疾病自身的特點，合適的Gn劑量窗口似乎比較窄，小劑量的Gn難以啟動足夠數量的卵泡，而如若增加劑量不當則容易發生卵巢高反應，募集卵泡過多，雌二醇（E2）水平過高，OHSS以及高序妊娠的發生率都較其他患者偏高。因此，如PCOS患者有較好的卵巢儲備，可以考慮採用微刺激方案促排卵或者體外培養成熟（in vitro maturation，IVM）的策略，以經濟、安全地取得較好的妊娠結局。另外值得一提的是，一項旨在對比促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHA）與GnRH激動劑（GnRHa）的Meta分析得出了支持拮抗劑方案的結果，此Meta分析綜合了8個隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究，2種方案所得的臨床妊娠率相似，但與激動劑方案比較，拮抗劑方案可將OHSS的發生率降低約10%（95%CI：-0.14～-0.07）。

2 卵巢早衰（POF）

POF或卵巢功能不全（POI），是指月經初潮年齡正常或青春期延遲，第二性徵發育正常的婦女在40歲以前由於卵巢功能減退而持續停經，並伴有明顯的雌激素缺乏癥狀，血中Gn升高卵泡刺激素[（FSH）＞40IU/L]。一般認為，POF的患病率約為1%～2%，此病呈現出高度的異質性，病因繁多且複雜，目前已知遺傳、免疫、酶、手術以及放化療等都是POF的致病因素，尚有一部分原因不明的特發性POF。

由於此種疾病病因複雜，及病情進展程度各異的特點，罹患POF並不意味著卵巢功能的枯竭，長期隨訪顯示，高達20%的女性有可能恢復卵泡生長和排卵，自行妊娠的概率為5%。對POF患者進行助孕治療的關鍵在於及早干預，分辨病因，評估殘存卵巢功能，制定針對性的助孕策略。對於卵巢內尚有卵泡者，主張現行使用雌孕激素人工周期替代治療半年到一年，在充分的激素替代療法（HRT）後試行促排卵治療，沒有HRT充分的雌激素刺激後的促排卵治療幾乎無成功報道，也極少有通過獨立的控制促排卵後IVF獲得妊娠的報道，所有的促排卵成功的報道幾乎都是發生在閉經早期和經雌激素補充後的偶然單發病例。對於有證據表明的免疫因素導致的POF，進行相應的免疫抑制治療是有益的。對於大多數的POF患者，贈卵的體外受精-胚胎移植（IVF-ET）仍是最成熟、療效最確切的助孕手段，然而除了倫理以及法律方面的爭議，供卵稀缺是制約其推廣的首要瓶頸。另外，卵巢組織冷凍移植以及卵巢組織體外激活（in vitro activation，IVA）等治療手段僅有個案報道或尚在研究中，尚不具備推廣的條件。

3 高催乳素血症（HPRL）

HPRL是較為常見的生殖內分泌疾病，在人群中的患病率約為0.4%，在排卵障礙患者中佔15%，此病常表現為卵巢功能障礙、黃體功能不足、卵泡未破裂黃素化、無排卵以及各種月經異常，最終導致不孕，不孕婦女中約有15%～20%患有HPRL。其病因較多，藥物作用、生理活動、垂體和下丘腦的病變都可以引起催乳素（PRL）的升高。

對於生理性以及藥物性的HPRL，解除誘發因素或停服相應藥物便可達到降低PRL的目的。HPRL的主要治療方法是多巴胺受體激動劑，以卡麥角林（cabergoline，商品名：Dostinex）為首選，手術治療和放療僅為補充治療。治療後生殖功能多可恢復正常，預後良好。多巴胺受體激動劑類藥物是治療HPRL的一線藥物，相較國內廣泛使用溴隱亭的情況，2011年內分泌協會（TheEndocrine Society）推出的HPRL治療指南推薦使用卡麥角林。與溴隱亭比較，卡麥角林是一種長效多巴胺受體激動劑，對垂體泌乳素細胞多巴胺受體D2有高度的選擇性和親和力，較少出現使用溴隱亭時出現的噁心、頭痛、嘔吐等不良反應，且半衰期較長，服藥次數少，不良反應較少以及無需每天服藥，因此其依從性更好，現已有研究報道卡麥角林在妊娠早期使用是安全的。卡麥角林起始劑量為0.25 mg，每周1次；1周以後增加為0.25 mg，每周2次；以後再增加至0.5 mg，每周2次。6～8周複查PRL並調整劑量，直至PRL水平以及月經周期恢復正常。經過上述多巴胺受體的治療，約90%的HPRL患者能夠恢復正常的月經周期、排卵乃至生育。對於藥物治療後PRL恢復正常，但仍無排卵的患者，可聯合使用多巴胺受體激動劑與CC誘發排卵，對於CC促排卵無效或垂體手術後垂體組織遭破壞、功能受損而導致低Gn性閉經的患者，可使用外源性Gn促排卵。確定妊娠後應立即停用多巴胺受體激動葯。對於藥物治療無效、不耐受，以及藥物治療過程中出現壓迫癥狀、腫瘤卒中等，併發症包括視力障礙、下丘腦損傷、垂體功能低下等的患者可採用手術治療，經蝶竇手術是最常用的手術方法。

4 子宮內膜異位症（EMs）

EMs的發病率約為10%～15%，而在痛經、性交痛、經量多和不孕的人群中其發病率可增加5倍，且近年來有明顯的上升趨勢，但發病機制至今未明。針對EMs的診治，世界子宮內膜異位症協會於2013年發布了蒙彼利埃共識，並全文發表於《Hum Reprod》雜誌。2007年，以郎景和院士為首的中華醫學會婦產科學分會子宮內膜異位症協作組發布了中國的EMs診療規範，基於此規範，下面著重闡述EMs所致不孕的治療，見圖1。

EMs治療的目的是減滅和消除病灶、緩解並解除疼痛、改善和促進生育、減少和避免複發。治療時，主要應考慮年齡、癥狀嚴重程度、病變範圍、治療史以及患者的意願。治療措施要規範化和個體化。主要治療方法有手術治療、藥物治療、介入治療以及輔助生殖治療等。對於排除了其他不孕因素，單純藥物治療無效的EMs不孕患者可行腹腔鏡檢查，以評估EMs病變類型及分期。手術應盡量徹底切除病灶，分離粘連，恢復解剖，保護卵巢組織，術中同時通液，並且行宮腔鏡檢查以了解宮腔的情況。單純抑制卵巢功能的藥物治療不改善Ⅰ～Ⅱ期EMs患者的生育率，因此不推薦使用。去除病灶和分離粘連可改善Ⅰ～Ⅱ期EMs患者的生育率，對年輕的輕中度EMs患者，術後應期待自然妊娠半年，並給予排卵檢測以及生育指導；對不孕時間＞2年、年齡在35歲以上、輸卵管功能未明顯受損者，可採用促排卵治療，指導妊娠或者行人工授精；如治療3～4個周期仍未妊娠，則應積極採取更加積極的輔助生殖技術進行助孕；對於有高危因素者（年齡≥35歲、輸卵管有粘連且功能評分低、不孕時間≥3年，尤其是原發不孕、中重度EMs伴盆腔粘連，病灶切除不徹底、術後卵巢功能受損、伴有男方因素），IVF-ET應作為其首選的治療方式。Ⅲ～Ⅳ期的患者應直接採取IVFET的治療方式。已知EMs的存在影響IVF的成功率，在開始促排卵以前如果使用GnRHa處理3～6個月可以提高成功率，推薦使用長效GnRHa進行超長方案促排卵，但此種方案可能導致卵巢低反應，增加Gn用量。

總之，生殖內分泌疾病涉及性腺軸及其靶器官的各個環節和部位，診斷重點在於查明疾病的發病部位和原因，明確疾病的進展程度，排除併發症，並充分尊重患者的意願，綜合制定簡單、有效、合理、科學的助孕計劃。在助孕治療前，應針對疾病特點，去除疾病誘因，糾正疾病狀態，恢復排卵達到受孕目的。