糖皮質激素治療腎臟病的專家共識

免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發病機制,免疫調節或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的重要方法。自1935年第一個糖皮質激素可的松發現以來,糖皮質激素的種類不斷增多,由於它們確切而強大的抗炎和免疫抑制作用,在腎臟病臨床治療中應用十分廣泛。糖皮質激素的應用有嚴格適應證,使用不當會帶來嚴重的不良反應,因此有必要規範糖皮質激素的使用。一、 糖皮質激素的定義糖皮質激素(glucocorticoid,GC)是由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱,其特徵是包括21個碳原子的典型固醇結構,其代表為皮質醇。正常人體內每天皮質醇的分泌量約為20mg,由下丘腦-垂體軸(HPA)通過促腎上腺皮質激素(ACTH)控制,具有24小時的生物節律特點,凌晨血濃度最低,隨後血濃度升高,上午8點左右血濃度最高。 二. 糖皮質激素的作用機製糖皮質激素的作用機制主要包括四個方面,不同劑量和用法時,作用機制和途徑不完全相同。小劑量時,糖皮質激素主要通過與其受體結合而調節相關基因的轉錄和蛋白表達,起效較慢。大劑量使用時,則可通過與糖皮質激素受體結合後產生的非基因效應、與膜受體結合後產生的生化效應並與低親和力受體結合而發揮作用,作用起效快。 三. 糖皮質激素的作用糖皮質激素作用廣泛而複雜,且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質激素主要影響物質代謝過程,超生理劑量的糖皮質激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。 四. 糖皮質激素的種類和臨床選擇糖皮質激素的種類繁多,可根據半衰期不同分成短效、中效和長效三種。短效:生物半衰期6~12 h,如可的松、氫化可的松;中效:生物半衰期12~36 h,如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍;長效:生物半衰期48~72 h,如地塞米松、倍他米松。糖皮質激素分子結構的微小改變會對其作用產生很大影響。糖皮質激素的基本結構是由21個碳原子組成的固醇結構,潑尼松、潑尼松龍、地塞米松和甲潑尼龍的C1=C2為雙鍵結構,使其糖皮質激素作用增強而鹽皮質激素作用減弱,抗炎作用增強。氫化可的松無C1=C2結構。C6位甲基化(如甲潑尼龍)可使藥物親脂性增加,組織滲透性提高,從而使藥物能夠快速到達作用靶位,起效迅速、抗炎活性增加。另外,C11位羥基化(潑尼松龍、甲潑尼龍和氫化可的松等)為藥物的活性形式,無需肝臟代謝,在有肝臟疾病病人中使用時,一方面不會增加肝臟負擔,另一方面也不會因肝臟代謝減少而影響藥物的作用。潑尼松C11位未羥基化,必須通過肝臟代謝,在患者肝功能受損時應避免使用該葯。地塞米松C9位氟化,雖然抗炎活性增強,但對HPA軸抑制作用增強,肌肉毒性作用增強,潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍的結構無氟化。目前,在腎臟病臨床治療上,最常用的中效糖皮質激素藥物是潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。五、其中甲潑尼龍是較為理想的糖皮質激素藥物之一,它具有以下藥理學特性和優點:1. 甲潑尼龍 C6位甲基化使其親脂性增加,能快速到達作用部位。2. 甲潑尼龍為一種活性藥物,不需經肝臟代謝。3. 它與血漿蛋白的結合較少,血漿遊離成分較多,而只有遊離的糖皮質激素才有藥理學活性,因此甲潑尼龍有效藥物濃度較高,有利於發揮治療作用。4. 它與受體的親和力最高,而通常情況下糖皮質激素的抗炎和免疫調節等作用主要是通過糖皮質激素受體介導的。5.甲潑尼龍的血漿蛋白結合率與劑量是一種恆定的線性關係,其藥物遊離部分始終與劑量成正比,對一個確定劑量,有效濃度是已知的,因此可以通過這一線性關係預測激素劑量的改變帶來的血漿遊離糖皮質激素變化,並進一步預估對患者病情造成的影響;潑尼松龍劑量與蛋白的結合為非線性關係,隨著藥物劑量減小,與蛋白的結合量逐漸增加,遊離活性藥物逐漸減少。6. 甲潑尼龍的血漿清除率穩定,不會隨時間延長而增加,潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間延長而明顯增加,因此長期用藥時潑尼松有效血葯濃度減少。7. 甲潑尼龍的鹽皮質激素樣作用弱,水鈉瀦留的不良反應較少。糖皮質激素分子結構和藥理學特性的不同,可能帶來臨床療效及安全性差異。據報道,腎移植術後使用甲潑尼龍患者的長期腎臟生存率顯著高於使用潑尼松龍患者。 六. 糖皮質激素應用的注意事項有以下情況一般不使用糖皮質激素,包括:活動性消化性潰瘍、肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血、新近接受胃腸吻合術者。在以下情況使用糖皮質激素時應嚴格掌握適應證,用藥過程中密切隨訪,及時防治不良反應的發生,包括:嚴重感染(病毒、細菌、真菌感染和活動性結核等)、嚴重的骨質疏鬆、嚴重糖尿病、嚴重高血壓、精神病、青光眼和病毒性肝炎等。 七. 糖皮質激素的應用方法口服用藥:成人口服劑量一般不超過1 mg/kg潑尼松(龍)(最大劑量不超過80 mg/d)或甲潑尼龍0.8 mg/(kg·d)。建議清晨1劑頓服,以最大限度減少藥物對HPA軸的抑制作用。糖皮質激素需逐步減量,減量時也可採取隔日清晨頓服。靜脈用藥: 嚴重水腫時,因胃腸道水腫影響糖皮質激素的吸收,可採用靜脈用藥。病情嚴重時也可採用甲潑尼龍靜脈衝擊治療,劑量0.5~1.0 g/d,連用3天,必要時重複1~2個療程。 八. 對激素治療反應的判斷在腎病綜合征時,根據應用激素後患者蛋白尿量的變化判斷治療反應。激素敏感:足量潑尼松(龍)1mg/(kg·d)或甲潑尼龍0.8 mg/(kg·d)在治療8周內,連續3天每24 h的尿蛋白應小於0.3 g。局灶節段性腎小球硬化患者對糖皮質激素的治療反應較慢,因此,判斷激素治療的療效時間可延長至16周。激素依賴:激素治療有效,激素減量過程中或停葯後2周內,病情複發連續出現2次以上。激素抵抗: 使用足量潑尼松(龍)1 mg/(kg·d)或甲潑尼龍0.8 mg/(kg·d)治療8周無效的患者,對局灶節段性腎小球硬化患者的判斷時間應延長為16周。

九. 糖皮質激素的不良反應糖皮質激素的不良反應取決於劑量和時間。一般大劑量或長期應用易出現不良反應。主要不良反應包括:腎上腺:腎上腺萎縮、庫欣綜合征。心血管系統:高脂血症、高血壓,動脈粥樣硬化、血栓形成。中樞神經系統:行為、認知、記憶和精神改變。胃腸道系統:胃腸道出血、胰腺炎、消化性潰瘍。免疫系統:免疫力低下,易患感染尤其是重症感染。皮膚:萎縮、傷口癒合延遲、紅斑、多毛、口周皮炎,糖皮質激素誘發的痤瘡、紫紋和毛細血管擴張等。骨骼肌肉系統:骨壞死、肌萎縮、骨質疏鬆症、長骨生長延緩。眼:白內障、青光眼。腎:水鈉瀦留、低鉀血症。內分泌系統:對內源性垂體-下丘腦軸的抑制導致腎上腺萎縮和腎上腺皮質功能低下,類固醇性糖尿病。生殖系統:青春期延遲、胎兒發育遲緩、性腺功能減退。 十. 糖皮質激素在常見腎臟疾病中的應用建議在腎活檢明確病理診斷的基礎上,結合病因和臨床特點,決定是否應用糖皮質激素,選擇合適的藥物種類、劑量、使用方法和時間。醫生需評估療效、不良反應,根據病情調整治療方案。十 一、適應證1. 腎小球疾病，包括原發性腎小球疾病和繼發性腎小球疾病。2. 腎小管-間質疾病， 包括特發性間質性腎炎、系統性紅斑狼瘡和乾燥綜合征等所致小管間質性腎炎、藥物引起的小管間質腎炎。3. 腎移植排異反應的防治