【心進展】心力衰竭流行病和射血分數保留型臨床研究新進展

06-10

來源：365心血管網

在過去的半個世紀，心血管疾病的預防、診斷和管理進步明顯，發達國家心血管死亡降低三分之二，急性冠狀動脈綜合征、瓣膜性和先天性心臟病、高血壓、心律失常的病死率都顯著降低，只有心力衰竭（HF）領域是個例外。HF已成為全球沉重的疾病負擔[1]。通過對HF流行病血的調查，我們可以了解世界各區域HF發病特徵和原因，分析近20年來HF病因、發病率和死亡率變化的趨勢，為未來預防和治療HF提供重要的信息。此外，近年射血分數保留心力衰竭（HFpEF）發病率呈上升趨勢，因此有必要對HFpEF進行更深入的研究，為臨床醫生提供HFpEF診斷、治療和預後的策略。本文綜述有關HF流行病調查和HFpEF臨床診斷和治療的新的研究結果。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明1 流行病調查365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　CHINA－HF是一項全國多中心、前瞻性HF註冊研究，入選了我國年齡≥18周歲、因HF原因住院患者，總計8 516例。分析顯示，住院HF患者年齡66±15歲，男性佔54.5％，合併高血壓54.6％、糖尿病21.7％、冠心病49.4％。我國住院HF患者心肌病比例高於國外，擴張型心肌病佔19.9％；17.6％合併瓣膜性心臟病；29.1％合併心房顫動。射血分數（LVEF）≤40％患者佔37.5％，40％< lvef=""><50％者佔20.5％，42％患者lvef≥50％。住院hf患者中47.2％為新發hf病例。住院hf患者院內死亡率為5.3％，住院時間平均11天。住院hf患者中14.8％有低血鈉，46.5％和38.3％為nyha ⅲ級和ⅳ級。住院hf患者中hfpef佔47.3％。hfpef的合併症與總體hf類似，以冠心病、高血壓最為常見。促使hf發作的誘因中最多為感染，佔45.9％，其次為勞累過度或應激反應26.0％，缺血23.1％，以及藥物減量和停葯、急性心律失常、心臟容量超負荷、血壓升高[2]。北京急性心力衰竭（ahf）註冊登記研究觀察了北京地區14家醫院急診治療的3="">365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　INTER－CHF研究在6個區域的108個醫療中心連續招募HF患者，其中3 695例（66％）為門診患者，2 105例(34％ )為住院患者。結果顯示，患者總死亡率16.5％，其中非洲以及印度的死亡率較高，分別為34％和23％；東南亞死亡率居中，為15％；中國、南美以及中東的死亡率最低分為7％、9％和9％，多變數調整後死亡率區域差異持續。研究發現死亡率的獨立預測因子包括心臟因素(NYHA Ⅲ級和Ⅳ，入院前HF以及瓣膜病)和非心臟因素(體重指數、慢性腎臟病與慢性阻塞性肺疾病)，上述因素可解釋46％的死亡風險。研究表明HF患者的死亡率在心臟和非心臟因素的多變數調整後仍存在顯著的區域差異，地區間死亡率的差異可能是醫療基礎設施、環境和遺傳因素的共同結果[4]。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　SCCS研究招募了27 078例白人和黑人男性和女性參與者，這些參與者之前沒有HF病史。分析結果顯示，大多數參與者是黑人（68.8％），女性（62.6％），並且收入?<15000美元（69.7％）；平均年齡為55.5（10.4）歲。hf的危險因素較為常見：高血壓（62.5％），糖尿病（26.5％），心肌梗死（8.6％），肥胖（44.8％）。在中位隨訪5.2年後，有4="">365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　Christiansen等[6]對來自3個丹麥全國登記冊數據進行研究。在1995至2012年間首次診斷為HF的210 430例；每萬人－年齡人群年發病率在老齡個體中下降（1995年與2012年的比率：>74歲人群為164 比115，65~74歲人群為63比35，55~64歲人群為20 比17，P均<0.0001），但是這一比率在年輕人中增加（18~34歲為0.4 比0.7，="" 35~44歲為1.3比2.0，=""><><><0.0001）。2012年與1996年的性別和年齡校正後發病率比率在>50歲人群中為0.69（P<><><45歲）和老年人（≥65歲）仍保持不變。尤其是在年輕hf患者中合併症（包括糖尿病，高血壓和心房顫動）增加。在過去二十年中，丹麥的hf發生率在老年人（>50歲）中下降，但在年輕人（≤50歲）中增加。這一發現可能預示著HF造成的社會負擔不斷增加。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　Shen等[7]分析了1995~2014年進行的12項隨機對照試驗中的40 195例患者（平均年齡65歲，男性佔77％）。結果顯示，3 583例患者發生猝死，與未發生猝死的患者相比，這些患者年齡更大且更多為男性、有缺血性HF和心功能更差。研究期間，猝死發生率降低44％（HR=0.56，P=0.03）；隨機分組後90d時的猝死累積發生率在最早的試驗（RALES試驗）中為2.4％，在最近一項試驗（PARADIGM－HF試驗）中為1.0％。此外，在被診斷為HF的3個月及更短時間的患者中，猝死發生率並不高於持續更長時間的HF的患者。該結果提示，近二十年來有癥狀、射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）患者的猝死發生率降低44％。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明2 HFpEF的預後和診斷365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　Pa n dey等[8]對AHA跟著指南走HF註冊數據進行了分析，共納入34 233l例失代償HFpEF患者。所有患者都有可用的肌鈣蛋白水平記錄，26 896例（78.6％）患者有肌鈣蛋白I記錄，7 319例（21.4％）患者有肌鈣蛋白T記錄。7 732例（22.6％）患者肌鈣蛋白水平升高。調整後的分析顯示，較高的血肌酐水平、黑人、老年和缺血性心臟病與肌鈣蛋白水平升高相關。肌鈣蛋白水平升高與院內死亡率升高相關（O R = 2.19），與住院時間延長相關（＞4 d, O R = 1.38），與較低的出院回家可能性相關（O R = 0.65）。肌鈣蛋白I水平升高與30 d死亡風險增加相關（HR = 1.59），與30 d全因再入院率（HR = 1.12）和1年死亡率（HR = 1.35）升高相關。該研究結果提示，在失代償HFpEF住院患者中，肌鈣蛋白水平升高很常見，且與不良的院內和長期臨床預後相關。在初始評估中，肌鈣蛋白水平或許可以作為一個重要的風險分層工具。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　生物標誌物可以識別HFrEF患者和HFpEF患者潛在的病理生理機制差異。Tromp等[9]比較了生物標誌物譜對HFrEF和HFpEF患者之間具有特徵性的病理生理差異。回顧性地分析了460例因AHF而住院的患者（21％為HFpEF患者，LVEF≥45％）不同病理生理領域的33項生物學標誌物（炎症、氧化應激、重塑、心臟牽張、血管生成、動脈硬化和腎功能）。比較了HFrEF和HFpEF患者18個月後這些標記物與全因死亡率和/或HF相關的再住院之間的相關性。結果顯示，高敏C反應蛋白（his－CRP）水平在HFpEF患者中明顯升高，而心房利鈉肽前體（pro－ANP）與心房利鈉肽前體N末端水平（NT－proANP）均在HFrEF患者中更高。網路分析後的線性回歸顯示，在HFpEF患者中炎症與血管生成相互作用明顯，並且在HFrEF患者中主要為心臟牽張相關的相互作用較為明顯。血管生成特異性標誌物－神經纖毛蛋白和重塑特異標誌物－骨橋蛋白在HFpEF患者中對18個月全因死亡率和/或HF相關的再住院具有預測意義，但在HFrEF患者中沒有預測意義（相互作用P＜0.05）。該研究提示，在HFpEF患者中，可以明顯觀察到炎症和血管生成介導的相互作用，而HFrEF患者中觀察到的主要為心臟牽張介導的相互作用。重塑標誌物骨橋蛋白與血管生成標記物神經纖毛蛋白可以預測HFpEF患者的結局，而不能預測HFrEF患者的結局。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　胸腺素β－4（TB4）是一種X連鎖基因的產物具有心血管保護性能。Drum等[10]評估了HFpEF和HFrEF患者血漿中TB4的水平，並與非HF對照者進行比較。採用液相色譜法和質譜法測量了一個前瞻性的全國性的研究中年齡和性別匹配的HFpEF患者（n=219）、HFrEF患者（n=219）與對照者（n=219）的TB4水平。此外，還進行了包含92個標記的多重鄰近延伸實驗，以確定生物標記物的協變數。結果顯示，與對照者相比，HFpEF患者血漿中TB4水平升高（P＜0.001），但HFrEF患者並未升高（P=0.642）。根據性別進行分層，只有女性HFpEF患者血漿中TB4水平顯著升高（P＜0.001），而不是男性（P=1）。調整NYHA、NT－proBNP、年齡和心肌梗死後，在TB4升高的女性中全因死亡率的風險比明顯升高（HR=1.668，P=0.036），但在HF男性中不存在（HR=0.791，P=0.456）。在多重鄰近延伸實驗中，TB4與7個指標物密切相關，它們要麼與X連鎖，受性激素的調節，要麼參與NF－κB信號。該研究提示，女性HFpEF患者血漿中TB4水平升高，並且可以提供預後信息。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　診斷HFpEF是具有挑戰性的，在很大程度上依賴於心室充盈壓（肺毛細血管楔壓，PCWP）增高來確診。目前的指南推薦使用NT－proBNP和休息/運動超聲心動圖（E/e』的比值）來確診。Obokata等[11]對經無創證實的HFpEF患者（n=50）和有呼吸困難但無確定心臟病（n=24）參與者分別在休息和運動狀態下進行前瞻性的同步超聲心動圖導管研究。結果顯示，18％的HFpEF患者NT－proBNP水平低於HFpEF排除水平（≤125 pg/ml）。E/e』比值與在休息（r=0.63，P＜0.0001）和運動（r=0.57，P＜0.0001）狀態下直接測量的PCWP有關。單純的以靜息狀態下的超聲心動圖數據得到的無創確診的HFpEF患者只有34~60％。增加運動狀態下的超聲心動圖數據（E/e』比值>14）可以改善敏感性（90％）和陰性預測值，但特異性下降（71％）。該結果提示，加入運動狀態下E/e』的數據可以提高靈敏度和陰性預測值，運動超聲心動圖檢查可幫助排除HFpEF。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　為了探討心肌纖維化（MF）在有HFpEF和有HFpEF危險的患者中是否同樣普遍，與疾病嚴重性和結局是否有相似的聯繫，Erik等[12]進行了一項觀察性隊列研究。採用心血管磁共振（CMR）用來排除心機澱粉樣變的患者（n=19）。通過細胞外容積（ECV）CMR測量定量心肌纖維化。共納入1 174例患者，250例因為升高的BNP水平而有HFpEF風險；160例有臨床診斷性HFpEF的記錄；745例沒有HFpEF。無論是有HFpEF風險或有HFpEF的患者與沒有HFpEF的患者相比，表現出相似的較高的MF患病率/程度和較差的預後。在有HFpEF風險或有HFpEF的患者中，HFpEF的實際診斷與在MF（中位數ECV，28.2％；IQR，26.2％－ 30.7％vs28.3％；IQR，25.5％－ 31.4％；P =0.60）或預後（等級0.8；P =0.38）的顯著差異並不相關。經過平均超過1.9年的隨訪，61例有HFpEF風險或有HFpEF的患者發生了不良事件（19例因為HF住院；48例死亡；6例兩者都有）。在有HFpEF的患者中，在多變數線性回歸模型中ECV與基線BNP相關；在多變數Cox回歸模型中與結局相關（ECV每增加5％，危險比增加1.75， P=0.001）而無論分組患者有HFpEF風險或無。該研究提示，HFpEF發展過程中，BNP升高是普遍的，而MF在這些有HFpEF風險或有HFpEF的患者中也普遍。由此可推論，MF可能先於HFpEF診斷。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明3 HFpEF治療和預後365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　Goyal等[13]對2003~2012年間5 046 879例成人AHF患者進行分析，評估了患者及醫院特徵、院內死亡率及住院時間等。其中，HFpEF及HFrEF患者分別有2 329 391例（46％）和2 717 488例（54％）。這說明，在因AHF住院的患者中HFpEF非常常見。進一步分析發現，HFpEF患者更多為女性及年齡≥75歲的老年人，且常合併高血壓、糖尿病、肺病和/或慢性腎功能衰竭等其他疾病。此外，隨著時間的推移，部分HFpEF患者的院內死亡率及住院時間會有所改善；肺動脈高壓與HFpEF患者的院內死亡率相關性最強。另外，伴有其他可治療疾病的HFpEF患者院內生存幾率更高。分析發現，與女性相比，男性HFpEF患者的院內死亡率更高。這提示，HFpEF在男性人群中可能更嚴重。與白種人相比，黑人HFpEF患者的院內死亡率更低，這可能與黑人HFpEF患者發病時更年輕有關。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　SWEDEHEART註冊研究入選了行冠狀動脈搭橋手術（CABG）的41 906例患者，LVEF正常且無HF者、LVEF降低但無HF者、HFpEF及HFrEF患者分別有27 165例、10 069例、1216例和3456例，CABG術後30 d全因死亡率分別為0.8％、2.9％、2.8％和4％。校正糖尿病、既往心肌梗死或經皮冠狀動脈介入治療病史、心房顫動、緊急手術等20項危險因素後，與LVEF正常的無HF患者相比，LVEF降低的非HF患者、HFpEF及HFrEF患者早期死亡的HR分別為2.25、1.83和2.52。不論術前LVEF如何，HF病史都是CABG後長期結局的重要獨立危險因素。中位隨訪6年時，LVEF正常的無HF患者、LVEF降低的非HF患者、HFpEF及HFrEF患者的死亡率分別為13.2％，24.6％、33.9％和42.9％。與LVEF正常的無HF患者相比，LVEF降低的非HF患者、HFpEF及HFrEF患者早期死亡的校正後HR分別為1.47、1.62和2.29。該結果提示，HF病史是CABG患者早期死亡及長期結局的重要獨立危險因素和預測因素，HFpEF與CABG後生存率較差具有顯著的獨立相關性[14]。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　一項薈萃研究評估了HFpEF患者的藥物治療的隨機對照試驗（RCT），來自25個RCT的數據，包括了18 101例患者的數據。與安慰劑相比，β－阻滯劑治療的全因死亡率降低（RR=0.78,P= 0.008）。與安慰劑相比，血管緊張素轉換酶抑製劑、醛固酮受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑和其他藥物均無顯著差異。在心血管死亡率中也觀察到類似的結果。與安慰劑相比，沒有單一藥物能夠減少因HF的住院治療。該研究結果表明，對HFpEF患者的治療效果根據治療類型而有所不同，β受體阻滯劑顯示出了對全因死亡和心血管死亡率的降低作用[15]。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　腎素血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）抑製劑能顯著改善HFrEF患者的預後，不論有無患者腎功能惡化（WRF）。一項隨機效應薈萃分析研究了RAAS抑製劑治療、兩種類型HF的WRF和死亡率之間的關係。該薈萃分析共納入了8個研究（6 個HFrEF和2個 HFpEF研究，包括28 961例患者）進行分析。在HFrEF和HFpEF中，RAAS抑製劑組發生WRF更為頻繁，與安慰劑組相比。在HFrEF，RAAS抑製劑治療引起的WRF與死亡率相對風險增加較少相關（RR=1.19，P＜0.001），與安慰劑誘導的WRF相比（RR=1.48,P＜0.001）。與此相反，RAAS抑製劑治療引起的WRF與HFpEF較差的預後密切相關（RR=1.78,P＜0.001），而與安慰劑引起的WRF無關（RR=1.25,P=0.21）。該研究提示，在HFrEF和HFpEF中，RAAS抑製劑都可誘導腎功能不全。然而，與HFrEF患者相反，隨WRF增加的死亡率較小，HFpEF患者RAAS抑製劑誘發的WRF會增加患者死亡的風險，而使用RAAS抑制沒有改善患者預後[16]。365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明4 小結365醫學網轉載請註明365醫學網轉載請註明　　流行病學調查發現，世界各地HF患者的死亡率存在顯著的區域差異，地區間死亡率的差異可能是醫療基礎設施、環境和遺傳因素的共同結果。此外，在低收入人群中，所有種族－性別的HF發病率高於其他隊列以往報道的發病率。我國住院HF患者院內死亡率為5.3％、HFpEF佔47.3％、心肌病比例高於國外；AHF患者一年死亡和再住院率高達60％，冠心病是AHF患者最常見的病因，佔43.3％。在過去二十年中，HF發生率在老年人（>50歲）中下降，但在年輕人（≤50歲）中增加；HFrEF患者的猝死發生率降低了44％。新的證據提示，在HFpEF患者中，可以明顯觀察到炎症和血管生成介導的相互作用。重塑標誌物骨橋蛋白與血管生成標記物神經纖毛蛋白可以預測HFpEF患者的結局。女性HFpEF患者血漿中TB4水平升高，提示預後不良。此外，採用運動超聲心動圖檢查可幫助排除HFpEF。HFpEF發展過程中，BNP升高是普遍的，而MF在這些有HFpEF風險或有HFpEF的患者中也普遍。新研究結果還提示，HFpEF與CABG後生存率較差具有顯著的獨立相關性；β受體阻滯劑對HFpEF患者全因死亡和心血管死亡率有降低作用。與HFrEF患者相反，隨WRF增加的死亡率較小，HFpEF患者RAAS抑製劑誘發的WRF會增加患者死亡的風險，而使用RAAS抑制沒有改善患者預後。

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