【2017NCF】王祖祿:房顫導管消融圍手術期的抗凝治療策略

王祖祿

瀋陽軍區總醫院

醫學博士。瀋陽軍區總醫院全軍心血管病研究所副所長，心血管內科副主任、主任醫師，博士生導師...

　　導管消融是房顫治療的一種重要手段，數據顯示，我國房顫導管消融患者數量逐年增加，2015年已超過30000例。但臨床上不能忽略的是，導管消融給房顫患者帶來獲益的同時，也會增加栓塞事件如卒中等的風險，為減少栓塞事件進行抗凝治療又會導致患者出血風險增加，基於此，優化導管消融圍術期的抗凝治療及用藥選擇，在降低栓塞事件風險的同時，儘可能減少出血，保證患者安全是臨床關注的重點。房顫抗凝治療傳統藥物華法林伴有起效慢、有效窗偏窄、劑量藥效個體差異大、與其他食物或藥物相互作用大、需要反覆抽血監測、嚴重出血事件發生率相對較高、與其它抗凝藥物橋接缺血和出血事件風險較高等缺點，使其應用受到了很大限制。近幾年新型口服抗凝葯（NOACs）備受關注，由於其抗凝療效不劣於或優於華法林；出血併發症不多於或少於華法林，尤其顱內出血、致死性出血發生率較低，具有良好的安全性；不需頻繁監測，更便於患者長期治療等優勢，NOACs在房顫導管消融圍術期抗凝治療領域備受期待。NOACs用於房顫導管消融圍術期抗凝有很大進展，較多臨床研究比較了NOACs和華法林在此方面的有效性和安全性，近年來2個隨機對照研究結果顯示NOACs在有效性上不劣於術前不間斷使用的華法林，而在安全性上不劣於或優於華法林。

房顫導管消融圍術期抗凝治療現狀

　　1.華法林：房顫導管消融圍術期抗凝傳統策略是術前停用華法林，採取低分子肝素橋接治療，術後服用華法林且繼續低分子肝素橋接。BRIDGE研究表明，對於在圍術期間斷華法林治療的房顫患者，應用低分子肝素橋接治療較無橋接治療不能增加抗栓獲益，但顯著增加大出血風險。而對於消融圍手術期是否需要間斷華法林治療，一項納入12項臨床隨機對照研究的薈萃分析顯示，與間斷華法相比，不間斷華法林可顯著降低卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）風險。鑒於上述臨床研究結果，近年來國內外經驗豐富的房顫診治中心多採取「圍術期不停用華法林」的抗凝方案，該方案為消融術前不停用華法林，華法林適當減量維持INR在相對較低的治療強度（理想值2.0～2.5），術後繼續使用華法林。但對於剛開展房顫消融術或消融手術量少的電生理中心，擔心不中斷華法林抗凝，一旦出現嚴重出血併發症難以處理，故對此方法多採取謹慎態度。

　　2.新型口服抗凝藥物（NOACs）：近年來，多種新型口服抗凝藥物（NOACs）在臨床試驗中的優良表現已經改變了房顫抗栓指南，其代表藥物包括直接凝血酶抑製劑達比加群酯（dabigatran）以及直接Ⅹa因子抑製劑利伐沙班（rivaroxaban）與阿哌沙班（apixaban）等。與華法林相比，NOACs具有以下特點：抗凝治療效果不劣於或優於華法林；出血併發症不多於或少於華法林，尤其顱內出血、致死性出血發生率較低，具有良好的安全性；不需頻繁監測，更便於患者長期治療。由於以上優勢，NOACs在房顫導管消融術後圍術期抗凝治療領域備受期待。近年來有較多關於比較NOACs與華法林在房顫導管消融圍術期抗凝治療的療效，絕大多數研究結果顯示NOACs在抗凝的有效性和安全性上不劣於或優於華法林，近年來隨著NOAC在抗凝治療的有效性和安全性方面被不斷證實，2016年歐洲心臟病學會（ESC）房顫處理指南建議，房顫消融圍手術期應繼續華法林或NOAC抗凝治療，術後卒中高危患者應長期抗凝治療。

　　眾所周知，對於抗凝藥物治療，平衡獲益與出血風險是永恆的話題，治療的安全性也是用藥的最大前提。對於華法林和NOACs在房顫導管消融圍手術期用藥的療效和安全性的比較，既往多為觀察性研究的結果，而並未在隨機對照研究中得到充分驗證 。在2015年美國心律協會（HRS）年會上公布的VENTURE-AF研究和2017年3月美國心臟病學會（ACC）年會上公布的RE-CIRCUIT研究證實NOACs利伐沙班或達比加群在房顫消融圍手術期用藥的出血風險不高於或低於華法林，為NOACs用於房顫導管消融圍術期抗凝治療夯實了基礎。

　　1.VENTURE-AF研究：此研究為前瞻性、多中心、隨機、開放標籤研究，試驗共納入248例房顫擬行導管消融患者，分為兩組，每組124例，分別為導管消融前接受抗凝治療1-7天組（術前或術中接受食道超聲或心腔內超聲檢查）或抗凝治療4-5周組。將上述兩組再隨機分為2組，分別為接受利伐沙班20 mg，qd（1/晚）組或華法林治療組（維持INR 2.0-3.0），進行射頻導管消融術，術後持續抗凝治療，在30±5天時觀察終點指標。研究結果顯示，221/248例患者接受了導管消融,消融術後30天時兩組缺血性事件無明顯差異（利伐沙班組為0例，華法林組為1例），血管性死亡也無明顯差異（利伐沙班組為0例，華法林組為1例），全部出血事件（利伐沙班組為21例，華法林組為18例）和大出血事件（利伐沙班組為0例，華法林組為1例））兩組相當。上述結果表明，利伐沙班用於房顫導管消融圍術期抗凝治療，其有效性和安全性不劣於華法林。

　　2.RE-CIRCUIT研究：此研究共納入704例計劃接受消融術治療的陣發性或持續性房顫患者，隨機分為兩組，分別接受達比加群 150 mg bid或華法林（維持INR 2.0-3.0）治療，4-8周後進行射頻導管消融術，術後持續治療8周並在治療結束後繼續隨訪1周。研究結果顯示，消融術後8周內達比加群組大出血事件顯著低於華法林組，絕對風險顯著下降5.3％（1.6％對6.9％），相對風險下降77.2％ （P<0.001），且這一效應在手術開始時即已顯現。在次要終點方面，達比加群組未發生血栓栓塞事件，華法林組發生1例；兩組小出血事件發生率相似；達比加群組的出血和血栓栓塞事件複合終點發生率低於華法林組（1.6％對7.2％）。在圍術期併發症方面，接受達比加群150 mg，bid治療的房顫導管消融患者較華法林治療者大出血事件降低達77.2％，尤其是心包出血（1例對6例）和腹股溝血腫（0例對8例）降低明顯，且未發生卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）。這提示，對於接受導管消融的房顫患者，與不間斷華法林治療相比，不間斷達比加群治療可獲得相似的降低血栓栓塞事件效果，同時可顯著減少出血併發症的發生。

　　房顫導管消融圍術期血栓栓塞事件和抗凝治療所帶來的風險不容忽視，近年來新型口服抗凝葯（NOACs）用於房顫導管消融圍術期抗凝治療有很大進展，尤其是多個隨機對照研究結果顯示NOACs在有效性上不劣於術前不間斷使用的華法林，而在安全性上不劣於或優於華法林。鑒於NOACs有起效快、抗凝效果好、致死性出血併發症少（尤其顱內出血）、不需頻繁監測等優點，將在房顫導管消融圍術期抗凝治療中發揮更大作用。