遺傳性婦科腫瘤基因測試全面述評（綜述）

06-09

遺傳性腫瘤綜合征的特點包括家庭成員之間的多重影響，發病年齡早，存在多個和 / 或雙邊原發癌，雖然這些臨床標記早已為人所知曉。目前或許可以識別一些會導致個體遺傳乳腺癌、婦科和胃腸道癌症的基因突變。最近一項研究發現，24% 未經篩選的卵巢癌存在生殖系突變，包括 18% 的 BRCA1 或 BRCA2 突變。

近日，美國 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所的 Lancaster JM 等對遺傳性婦科腫瘤基因測試進行全面總結，並將文章發表在 Gynecol Oncol 雜誌上。

癌症易感基因 BRCA1 突變的女性與遺傳性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）有關，70 歲時乳腺癌風險為 65-85%，卵巢癌 / 輸卵管 / 腹膜癌（OV/FT/PC）風險為 39-46%。同樣的，BRCA2 突變的女性 70 歲時患乳腺癌和 OV/FT/PC 癌症的風險分別是 45-85% 和 10-27%。

由於 DNA 的錯配修復基因突變（MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2）導致女性遺傳性非息肉性大腸癌，也增加了子宮內膜癌和卵巢癌的風險。在女性人群中，MLH1,MSH2 和 MSH6 突變導致子宮內膜癌的終身風險分別是 20-54%，21-49% 和 16-71%。卵巢癌的風險分別是 4-20%，7.5-24% 和 0-13.5%。PMS2 突變使得子宮內膜癌的終身風險為 15%，並且會使卵巢癌的風險輕微升高。患有林奇綜合征的女性患有大腸癌的終身風險為 25-50%，稍微低於男性。

多發性錯構瘤綜合征的基礎是 PTEN 基因的生殖系突變，70 歲時子宮內膜癌發病風險為 19-28%。然而，在這些研究中，鑒於存在一些之前行子宮切除術的情況，子宮內膜癌發生的風險可能會更高。除了子宮內膜癌風險，PTEN 基因生殖系突變還會使乳腺癌風險高達 50%，患甲狀腺癌的風險為 3-10%。TP53 基因發生生殖系突變與李凡綜合征密切相關，乳腺癌風險高達 60%。

此外，還有一些其他「核心」癌症，包括肉瘤、腦、腎上腺皮質癌。不太常見的黑斑息肉綜合征是由 STK11/LKB1 突變引起的，與宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌風險增高有關（分別是 10%，21% 和 50%）。

雖然 HBOC 和林奇綜合征是與卵巢癌相關的最常見的綜合征，最近至少描述了三個新基因，包括 BRIP1，RAD51D 和 RAD51C 與 10-15% 的風險相關。雖然 PALB2 基因突變在乳腺癌和卵巢癌中已經被確認，但在相對風險明顯升高的卵巢癌中尚未確立。最近，DICER1 和 SMARCA4 基因突變被確定與睾丸間質支持細胞癌和卵巢小細胞癌有關。預計與卵巢癌相關的基因列表在不久的將來會持續增加。

遺傳性癌症綜合征評估的存在使醫生能夠為患者提供個性化和量化的風險評估，以及量身制定的篩查和預防策略，這樣可以降低發病率和惡性癌症的發生。現在已證明策略在遺傳風險上可以改善個體預後，包括乳腺癌篩查，MRI，使用結腸鏡篩查直結腸癌，減低風險的手術，化學預防。儘管一些研究表明，選擇性雌性激素受體調節劑他莫昔芬可以減少 BRCA1/2 基因突變攜帶者對側乳腺癌的風險，但是這些研究樣本有限，不能做出明確結論。

儘管最近 NCCN 指南建議所有患有此病的女性進行基因諮詢和診斷，據估計，2012 年在美國僅有 24% 的患有卵巢癌的女性是通過 BRCA1 和 BRCA2 基因突變檢測做出的新診斷。很明顯，只有少數存在乳腺癌和 OV/FT/PC 遺傳易感傾向的女性被確認。研究表明，患有一種遺傳突變的女性輸卵管和卵巢切除減少卵巢癌風險超過 90%，也減少了與癌症相關的整體死亡率。

此外，BPCA1 和 BRCA2 相關的 OV/FT/PC 涉及改善生存，對鉑化療和 PARAY 抑製劑反應良好。遺傳狀況的知識將會改變患者和其家人的生活，不管是預防還是治療相關癌症。因為直接影響患者治療，也影響了患者家庭成員預防癌症的觀念，所有上皮性卵巢癌患者應該接受基因諮詢，無論年齡和家族史，都應該接受基因測試。婦科腫瘤學會（SGO）堅持鼓勵醫學團隊對可能從遺傳性癌症綜合征評估中受益的女性進行評估。

基因測試格局的改變

2013 年 6 月，最高法院裁定「天然 DNA 片段」（即基因）不能申請專利。這是法院的一致決定。在這個決議之前，利亞德基因公司持有 BRCA1 和 BRCA2 基因的專利，因此美國的多數基因測試都被其壟斷，大多數的綜合測試面板大約要 3000 到 4000 美元。法院決定在基因檢測和合成的單鏈 DNA（cDNA）的特定專有方法有資格申請專利。

目前 BRCA1 和 BRCA2 基因測試可以單獨或者作為多種基因面板中的一部分從各種商業實驗室獲得。每個實驗室基因面板和測試各不相同，但是期待在未來，有關風險測試的更多的基因面板可以以極低的價格獲得。

現在一些營利性商業機構面向消費者時常提供癌症風險面板測試，包括使用單核苷酸多態性（SNP）測試。像 SNP 唾液分析僅僅需要 99 美元。在總體水平研究風險相關的 SNP 時，腫瘤患者與非腫瘤患者相比較，SNP 的發生率更高。因而，SNP 的發生與癌症有關，但不一定是因果關係，也不會引起患癌風險的增減，患癌風險的增減可能會致使臨床指南的修訂。

最近，BRCA1/2 修飾研究者團隊（CIMBA）報道了兩個新的基因風險，BRCA1 和 BRCA2 攜帶者卵巢癌風險增加。這種發現可能為將來 BRCA1/2 攜帶者卵巢癌風險個體化評估鋪設道路。

研究者對特定癌症遺傳傾向的理解從個體基因中迅速發生改變，通過對癌症特定基因的多元測試評估癌症風險。多元樣板可以根據家庭特定癌症模式或者根據種族中常見的基因突變進行選擇。隨著測試技術複雜性的增加，結果的解釋和潛在的癌症風險範圍都不確定，遺傳性癌症綜合征存在的可能性需要評估，選擇合適的試驗或樣板，解釋結果，所有的討論都明確認為患者評估的第一步是進行遺傳諮詢。

評估遺傳性癌症綜合征傾向是一個過程，這點很重要：

·包括癌症遺傳易感性存在可能性的評估，教育和諮詢；

·可能包括可觸及腫塊的評估，測試包括免疫組織化學法和微衛星的不穩定性；

·由醫生、遺傳諮詢師或其他腫瘤基因專業人員進行；

·在適當的諮詢和獲得同意後，如果有必要可能包括生殖細胞系基因測試。

這個註解給內科醫生和其他衛生專業人員提供了指導，來確定可能從乳腺、卵巢和子宮內膜癌的遺傳易感傾向評估中受益的患者。

這些指導方針是通過 SGO 面對面會議和電話會議中整合而成的，通過 SGO 臨床執業委員會不斷更新的。指南表達了詳細的文獻綜述，是由專家組成員，婦瘤科醫生，婦產科醫生，遺傳諮詢師，腫瘤科醫生和其他婦瘤科專家共同編述而成。最終綜述由臨床執業委員會和出版集團委員會共同審核，出版前兩者都提供了寶貴的反饋意見。

建議

考慮到臨床護理對患者及其家庭的潛在影響，SGO 建議具有癌症遺傳傾向的個體應該進行基因諮詢。如果滿足如下列出標準的女性應該考慮進行 HBOC 的基因測試。

Ⅰ. 乳腺癌、卵巢 / 輸卵管 / 腹膜癌基因測試標準

患癌人群：

· 高分級的上皮細胞卵巢 / 輸卵管 / 腹膜癌

· 乳腺癌≤45 歲

· 乳腺癌且有近親屬患乳腺癌年齡≤50 歲或近親屬在任何年齡患有上皮細胞卵巢 / 輸卵管 / 腹膜癌。

· 乳腺癌≤50 歲且有一定家族史

· 乳腺癌且近親屬中有 2 個或以上在任何年齡患乳腺癌

· 乳腺癌且近親屬中有 2 個或者以上患有胰腺癌，侵襲性前列腺癌（格里森評分≥7）

· 兩處原發性乳腺癌，初診年齡在 50 歲之前

· 三陰性乳腺癌≤60 歲

· 乳腺癌且為德系猶太人血統

· 胰腺癌且 2 個或以上近親屬患有乳腺癌、卵巢 / 輸卵管 / 腹膜癌、胰腺癌或侵襲性前列腺癌（格里森評分≥7）

健康人群，但是：

· 一級親屬或者幾個近親屬符合上述條件中的一條

· 近親屬已知攜帶突變的 BRCA1 或 BRCA2

· 近親屬中有男性乳腺癌患者

Ⅱ. 林奇綜合征基因檢測標準

子宮內膜癌或直結腸癌患者，有微衛星不穩定性或 DNA 錯配修復蛋白缺失的證據

· 一級親屬在 60 歲之前被診斷出患有子宮內膜癌或直結腸癌，或經系統臨床篩查被認為有林奇綜合征風險的患者

· 一級親屬或二級親屬已知存在錯配修復基因突變

上文列出的具體標準通常可以識別達到這些婦科惡性腫瘤閾值的人群，一些沒有達到上述其中一條具體標準的患者仍然可以從遺傳性癌症傾向評估中獲益。

可能保證癌症風險評估下限閾值的情況包括以下幾點：

· 儘管存在家族突變傾向，由於家庭中女性親屬較少導致女性癌症代表性不足。

· 多個家庭成員年輕時進行過子宮切除或卵巢切除，這可能掩蓋遺傳性婦科癌症傾向。

· 家系中存在收養情況。

鑒於可用基因檢測日益複雜，並且因為陽性結果的意義常常不是很清楚，陰性結果可能讓人心存擔憂，因此建議患者首先進行遺傳諮詢，以確定適當的測試方法。測試之後，專家對結果的解釋和建議的治療計劃也同樣重要。人們也認識到，專門的遺傳諮詢服務和 / 或腫瘤遺傳學專家對個體的評估在所有的地區都尚未實現。

在這種情況下，進行基因測試之前接受基因諮詢的方法仍然是可取的，可能被諮詢者並不是專業的遺傳諮詢師，但是在癌症基因諮詢上接受了適當的培訓。另外，隨著技術的發展，一些遠程醫療服務不斷發展，可以通過電話提供遺傳諮詢服務。最新的研究表明，在所有主要結果上，電話諮詢效果不次於面對面的諮詢，這表明通過電話方式的諮詢很有效，並且可以增加訪問次數和降低成本。

癌症傾向的基因測試需要知情同意，應該包括測試前教育和就風險而言的諮詢，測試的好處和局限性包括陽性結果和陰性結果的意義。

早期癌症診斷的時候可能在治療計劃（如乳腺癌治療考慮雙側乳房切除術或卵巢癌中 PARP 的臨床試驗）中允許使用遺傳信息。檢測前諮詢還應該告知目前基因測試技術的局限性，包括假陰性結果的風險，以及不確定與意義不明變異基因的關係。考慮基因測試的個人應該意識到潛在的基因測試風險，包括心理壓力和家庭動力的改變。風險還包括潛在的健康保險歧視和就業歧視，但是目前尚無證據表明這些情況確實存在。此外，反歧視法律並不完善，如下規定給予一定程度的保護，包括：

A．健康保險流通與責任法案（HIPAA，1996）明確說明遺傳信息在缺乏當前疾病診斷時並不能成為已有疾病。

B． 2000 年 2 月頒布第 13145 號行政令禁止歧視基於遺傳信息的就業者，禁止被聯邦政府僱傭的機構獲得現有員工和求職者的遺傳信息。

C． 2008 年 5 月 21 日的基因歧視法案，禁止全球團體醫療保險基於某種疾病的遺傳易感性向將來容易患上這種疾病的人群收取高額保費。

與 HBOC 相比，林奇基因評估可能首先通過腫瘤測試投入使用。四種最常見的錯配修復蛋白的免疫組織化學是一種相當便宜的測試，大多數的病理實驗室都可以使用。錯配基因蛋白的丟失可以直接針對生殖細胞系基因測試。微衛星不穩定測試包括比較潛在的與腫瘤相關的林奇綜合征患者的正常組織和腫瘤組織的區別。

檢測後的諮詢應該包括減少風險策略的教育。個人基因測試應該由具備充足知識和進行過相關培訓癌症遺傳專家執行，這樣可以為病人提供充分的諮詢。應該注意的是，當評估一個家庭可能遺傳的有害突變時，最有效的方法是從一個受累者開始測試。要記住家庭史隨時間而變化，應定期重新評估，這點也很重要。

即使在 HBOC 或林奇綜合征癌症遺傳易感性的家庭里，21 歲以下的女性患乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌和結腸癌的風險非常低，在這個年齡段的女性很少發現與這些綜合征相關的突變。因此，鑒於基因測試的潛在陰性結果，SGO 不建議 21 歲以下有 HBOC 或林奇綜合征家族史的女性進行的基因測試。

NCCN 建議應該從 20-25 歲開始，或者 HLH1/MSH2 突變導致早期癌症的前 2-5 年進行結腸鏡檢查，因此有些情況下測試的適當年齡可能是 20 歲。雖然基因測試的結果對患者親屬可能具有重要意義，但是醫生的主要責任是對患者個人的保健護理。然而應當鼓勵患者並且提供資源，來幫助他們與這些信息能夠提供重要指導的家庭成員共享基因測試結果。

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編輯： obgynh