免疫-盤點丨CNS：近期癌症免疫療法突破性研究成果一覽

癌症免疫療法是一種直接針對人類機體免疫系統，而並非直接對腫瘤進行作用的新型療法，該療法已經有30多年歷史了，其是通過利用患者自身的抵抗力來殺滅腫瘤細胞達到抵禦癌症的目的，是近年來腫瘤治療的一個新方向，也是當前癌症研究領域中的熱點之一。

如今，治療癌症的免疫療法是人們非常關注的一個熱點領域，那麼近年來癌症免疫療法研究領域又有哪些突破性的研究成果呢？ 本文中小編盤點了CNS近期癌症免疫療法相關的研究成果，與各位一起學習！

【1】Nature：癌症免疫療法 「新燃料」——微生物群！

doi:10.1038/nrc.2017.13

近日，發表在Nature Reviews Cancer雜誌上的一篇綜述文章再次將微生物群與癌症治療聯繫起來。作者們回顧了微生物群調節化療、放療以及免疫治療的重要研究進展。他們認為，在癌症和其它疾病中靶向微生物群可能會成為精準醫療和個性化醫療的下一個前沿方向之一。

3月17日，美國NIH的兩位科學家在Nature Reviews Cancer雜誌上在線發表了一篇題為"Microbiota： a key orchestrator of cancer therapy"的綜述文章。作者們回顧了微生物群調節化療、放療以及免疫治療的重要研究進展，討論了參與癌症治療調節的微生物種類、作用機制，以及通過靶向微生物群提高抗癌功效的可能性。

微生物群由共生細菌和生活在宿主上皮屏障上的其它微生物組成，影響著大量的生理功能，包括維持屏障的內穩態，調節新陳代謝、造血作用、炎症、免疫力等。微生物群也參與了癌症的發生、進展和轉移。近期，不斷積累的研究表明，微生物群，尤其是腸道微生物群能夠調節機體對癌症療法的響應以及對毒副作用的敏感性。

【2】Science：癌症免疫療法新突破！PD-1阻斷療法激活的T細胞還需依賴CD28共刺激

doi：10.1126/science.aaf0683

阻斷PD-1通路的抗癌藥物（也被稱作免疫檢查點抑製劑）如今被美國食品藥品管理局（FDA）批准用來治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌症。這些藥物經常被描述為在功障礙的T細胞表面上「鬆開制動器」。

在一項新的研究中，來自美國埃默里大學醫學院埃默里疫苗中心和溫希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人員證實，即便鬆開強加在PD-1上的制動器，這些腫瘤特異性的T細胞仍然需要「燃料」進行增殖和恢復有效的免疫反應。這種燃料來自基於CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相關研究結果於2017年3月9日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent」。

儘管PD-1靶向藥物取得成功，但是很多病人的腫瘤並不對它們作出反應。這項研究的發現表明存在於T細胞表面上的CD28可能是一種能夠預測PD-1靶向藥物是否有效的臨床生物標誌物。此外，對CD28的需求提示著共刺激可能在一些病人體內丟失了，這可能有助指導設計組合療法。

【3】Science子刊：揭示出癌症免疫療法新靶標---TNFR2

doi：10.1126/scisignal.aaf8608

在一項新的研究中，來自美國麻省總醫院（MGH）的研究人員發現新的證據證實腫瘤壞死因子受體II（TNFR2）可能是免疫腫瘤學療法（誘導病人免疫系統抵抗癌症）的一種主要靶標。TNFR2在很多類型的癌細胞和免疫抑制性的調節性T細胞（Treg）的表面上表達。Treg細胞浸潤到腫瘤中，抑制免疫系統活性。相關研究結果發表在2017年1月17日那期Science Signaling期刊上，論文標題為「Targeting TNFR2 with antagonistic antibodies inhibits proliferation of ovarian cancer cells and tumor-associated Tregs」。

論文通信作者、MGH免疫學實驗室主任Denise Faustman博士說，「一段時間以來，我們已知TNFR2在腫瘤微環境（特別是非常重要的Treg細胞群體）中高度表達，但是我們如今正開始理解通過細胞表面癌基因TNFR2靶向癌細胞的潛在療效。」

抗體療法成為治療癌症的一個主要方法。在表達細胞表面癌基因的癌症（如HER2陽性乳腺癌）中，使用靶向癌基因的抗體能夠高度有效地阻斷通過這些分子傳遞的生長信號。不幸的是，HER2等癌基因並不在所有的癌症中廣泛地表達。近年來，人們開發出另一種基於抗體的療法：靶向病人的免疫系統，而不是腫瘤本身。

【4】Cancer Cell：癌症免疫療法新突破！

doi：10.1016/j.ccell.2016.05.001

癌症免疫療法是一種通過促進患者機體免疫系統靶向作用並且摧毀腫瘤細胞的能力，目前和癌症免疫療法相關的許多藥物已經被用來治療黑色素瘤、肺癌、腎臟癌症等，而且很多藥物在臨床試驗中都發現可以治療其它疾病。目前開發可以操控機體免疫系統的藥物還面臨著嚴峻的挑戰，在進行多項實驗性療法後，前期在細胞和動物機體中進行的實驗給研究者們帶來了可喜的結果，然而其所涉及的藥物或許並不能夠在臨床試驗中使用。

在眾多的癌症免疫療法中有一種可以靶向作用CD40蛋白的抗體藥物，CD40是一種位於特定免疫細胞表面且可以激活免疫細胞發揮功能的特殊蛋白。來自洛克菲勒大學的研究人員Rony Dahan表示，激活CD40的抗體在動物模型試驗中表現出了巨大的潛力，但在多個國際上進行的試驗中我們卻看到了希望和實際臨床效力之間的巨大差距。

如今刊登在Cancer Cell雜誌上的一項研究報告中，研究者Rony Dahan就和其同事開發了一種新型的小鼠模型，該模型就可以幫助研究者來評估CD40抗體藥物的功效，當然相關的研究結果或許也適用於人類機體。

【5】Nature：癌症免疫療法重大突破！利用人體抗病毒反應抵抗癌症

doi：10.1038/nature18300

在一項新的研究中，德國研究人員開發出一種抵抗癌症的特洛伊木馬方法：將病毒模擬物導入人體，讓人體發起抗病毒免疫攻擊。相關研究結果於2016年6月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy」。

這種旨在激發人體自身的免疫防禦抵抗疾病的治療方法迄今為止只在三名癌症患者體內進行過測試，代表著免疫療法取得的最新進展。

這種在實驗室製造出來的特洛伊木馬（即病毒模擬物）是由含有癌症RNA---一種基因編碼形式--的納米顆粒組成的，而且這些納米顆粒是由脂肪酸膜包被著的。

將這些納米顆粒注射進病人體內來模擬病毒入侵，它們隨後潛入特定的被稱作樹突細胞的免疫細胞中。

【6】Science：癌症免疫療法的「七大關鍵因素」

DOI： 10.1126/science.aaf2834

免疫療法對臨床癌症治療的影響正在迅速攀升。然而，不同的免疫療法解決的是癌症-免疫系統交互作用中的不同問題。那麼，對每個病人而言，究竟哪種療法最有效呢？5月6日，在線發表於Science上的題為「The cancer immunogram」的文章中，作者們提出了個體中癌症與免疫系統不同互相作用的框架。他們的目標是聚焦生物標誌物研究，幫助指導治療選擇。

癌症免疫交互作用的結果依賴於大量的參數，如T細胞抑制機制等；這些參數的「值」在不同的患者之間差異很大。基於癌症-免疫交互作用的多因子特性，生物標誌物檢測的聯合使用成為一種必然的需要。

這篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T細胞活性是人類腫瘤中的最終效應機制。這絕不意味著腫瘤相關巨噬細胞的抑制、微生物組的調節等沒有價值。作者們假設癌症免疫療法的療效最終與增強的T細胞活性相關。未來的研究將驗證這一假設是否正確。

【7】Nat Commun：基於納米顆粒的組合免疫療法對致命性癌症發起三重打擊

doi：10.1038/ncomms12499

在過去幾年，調動人體免疫系統抵抗疾病的癌症療法已讓人們產生大量興趣。一種被稱作檢查點阻斷的免疫療法特別是有希望的。不過，儘管檢查點阻斷已取得一些顯著的成功，但是這種療法對一些最為致命的腫瘤幾乎沒有什麼效果。

如今，在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學的研究人員開發出一種獨創性的方法來促進檢查點阻斷髮揮出更為強大的作用。這種療法為有效地治療結腸癌和肺癌等難治的轉移性癌症提供希望。相關研究結果於2016年8月17日在線發表在Nature Communications期刊上，論文標題為「Core-shell nanoscale coordination polymers combine chemotherapy and photodynamic therapy to potentiate checkpoint blockade cancer immunotherapy」。

論文通信作者、芝加哥大學化學教授Wenbin Lin說，「在癌症領域開展研究的每個人正在試圖找出增強檢查點阻斷免疫療法療效的方法。在這項研究中，我們能夠做到這一點。」

【8】Nature子刊：癌症放射免疫療法迎來「希望之星」

最近，美國Los Alamos國家實驗室（LANL）等機構的科研人員採用X-射線吸收光譜（XAS）和分子動力學密度泛函理論，成功地解析了Ac在濃鹽酸溶液中的螯合形態，為研究Ac在多種條件下的化學行為提供了基礎，並為將Ac應用於靶向α粒子療法開發提供了寶貴的信息。

放射免疫療法（RIT）近年來隨著單克隆抗體技術的進步而發展起來的一類「靶向」放療手段。它通過將放射性同位素結合到靶向特定腫瘤的單克隆抗體上，從而專一性地殺傷腫瘤，並盡量少得傷及健康組織。目前，已有兩種這樣的療法被美國FDA批准，即通過CD20靶向非霍奇金淋巴瘤（NHL），並通過釔-90（Y-90）和碘-131（I-131）的β衰變殺傷癌細胞的Zevalin和Bexxar兩種藥物。

儘管在治療像NHL這種血液腫瘤方面取得了突破，然而基於β衰變的RIT在應對實體瘤上卻幾乎無能為力。這很可能是因為產生自由電子的β衰變所釋放的能量通常會輻射到較遠的距離，可達數毫米，從而不能集中殺傷抗體所在病灶處的腫瘤實體，反而會傷及周圍的健康組織。

【9】Nature：T細胞通過PD-1實現復活之路 或為癌症免疫療法開發提供思路

doi：10.1038/nature19330

阻斷抑制性PD-1通路的癌症免疫治療藥物在臨床試驗中被證實可以成功發揮作用，而且目前FDA也已經批准癌症免疫治療藥物可以用於治療黑色素瘤、肺癌及膀胱癌，然而很多病人機體的腫瘤似乎對這些藥物並沒有什麼反應。如今刊登於國際雜誌Nature上的一項研究報告中，來自埃默里疫苗中心的科學家通過研究揭示了，當被PD-1阻斷製劑再次激活時，可以有效區分覺醒T細胞亞群的分子特性。研究者希望這項研究或可幫助優化靶向PD-1藥物的療法，同時研究人員對慢性病毒感染的小鼠進行研究，他們也首次發現了T細胞耗竭的系統及PD-1的免疫制動功能。

PD-1阻斷製劑，比如納武單抗（Nivolumab）、Keytruda(pembrolizumab)及藥物atezolizumab，其屬於檢查點抑製劑一類的藥物，很多癌症研究者都儘力去研究如何通過將這些藥物與其它類型藥物結合來增強其藥物的活性。Rafi Ahmed博士說道，當PD-1的抑制作用被移除後，如果我們清楚地知道擴張的T細胞表面的標誌物的話，這或許就可以幫助促進我們來設計新型的組合性療法。

【10】Nat Immunol：解析T細胞分裂機制或幫助改善癌症免疫療法

doi：10.1038/ni.3438

當T細胞分裂為兩個子代細胞時，控制蛋白產生的酶類mTORC1的活性就會不均勻地分割到兩個攜帶不同特性的子代細胞中，近日，來自約翰霍普金斯基墨爾癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ）的研究人員通過利用實驗室生長的細胞和特殊培養的小鼠就揭示了上述機制，該研究或可幫助開發新方法來增強癌症的免疫療法，同時也將幫助研究幹細胞的分化機制。

相關研究刊登於國際雜誌Nature Immunology上，研究者表示，mTORC1的不均勻分配可以對子代細胞重編程，以便其中一種子代細胞可以轉變成為免疫系統中的活性殺傷T細胞，而另外一種子代細胞則會變成記憶T細胞，來為機體提供長效的保護作用。

文章中，研究者對小鼠進行研究發現，當T細胞母細胞遭遇威脅或分裂時，其中一個子代細胞相比另一個子代細胞而言就會更多地遺傳mTORC1的活性；兩個子代細胞間mTORC1活性水平的差異往往會發生改變，2-3倍有時候甚至達到10倍，而這主要依賴於細胞群體的水平。研究者表示，這種不對稱分布似乎可以改變每一個子代細胞中能量和利用和其它代謝活性，從而使得具有較高活性的子代細胞可以轉變成為活性免疫系統的「殺手」細胞，即效應T細胞，而較低火星的子代細胞則會成為記憶T細胞。