徐兵河：要重視乳腺癌的規範化治療

作者：徐兵河單位：北京協和醫學院腫瘤醫院、中國醫學科學院腫瘤醫院、國家癌症中心乳腺癌已經成為我國女性最常見的惡性腫瘤，我國乳腺癌患者的治療涉及乳腺外科、普通外科、腫瘤內科、放療科等很多科室，甚至一些中醫科、婦幼保健院的醫生也收治乳腺癌患者。全國各地乳腺癌的治療水平和治療效果相差甚大，究其原因，與治療不規範有關。規範乳腺癌的治療，是亟待解決的問題。1乳腺癌規範化治療的原則1.1綜合治療與個體化治療乳腺癌的綜合治療已成為臨床醫生的共識。個體化治療就是在綜合治療的基礎上，根據腫瘤的不同病理及分子生物學特點、病期、病情及患者的全身狀況，對每個患者「量體裁衣」，制定出個體化的治療方案，在獲得最佳療效的同時，儘可能減少治療帶來的不良反應，提高生活質量，節約衛生資源。1.2各期乳腺癌規範化治療1.2.1原位癌原位癌是臨床分期為0期的乳腺腫瘤。根據不同的組織學起源，乳腺原位癌分為小葉原位癌（LCIS）和導管原位癌（DCIS）。兩者的組織形態學和生物學行為明顯不同，治療策略也有差別。由於對LCIS的自然病史還不清楚，最為適當的治療手段仍在探索中。DCIS屬於局限性疾病，主要採取局部治療措施。其實，對同類型的DCIS治療方法不同時，遠期療效卻類似。局部切除＋全乳放療是目前最常用的治療方案。1.2.2浸潤癌浸潤癌又分為可手術治療（臨床分期Ⅰ、Ⅱ期和T3N1M0）的局部浸潤性癌和不可手術的局部晚期乳腺癌（除了T3N1M0以外的臨床ⅢA、ⅢB、ⅢC期的乳腺癌）。對不可手術的局部晚期乳腺癌，可採用含蒽環類和含紫杉類的方案進行術前化療，人表皮生長因子受體2（HER2）陽性則聯合抗HER2藥物治療。術前化療結束後的局部治療包括：①全乳切除＋腋窩淋巴結清除＋放療±延遲的乳房重建；局部晚期患者術後局部複發風險高，必須行包括胸壁（或乳腺）內乳區和鎖骨上淋巴引流區的放療。②姑息性放療：對新輔助化療期間病情進展者，可採用姑息性放療以增強局部控制。1.3　局部與全身並重的原則乳腺癌是一種全身性疾病，治療時應注意合理安排局部治療和全身治療。局部複發的治療方法有手術和放療，遠處播散的治療方法有化療、內分泌治療和生物治療。治療手段的選擇應建立在對個體臨床資料全面評估及對預後分析的基礎上。全乳切除術患者局部複發時，如果能行局部治療，應再次手術切除或對局部區域放療。保留乳房術後局部複發患者應做全乳切除術。上述患者在完成局部治療後，應考慮全身藥物治療。全身病變應根據具體情況選擇化療或內分泌治療。但對某些特殊部位的轉移，如腦轉移、骨轉移、脊髓壓迫等仍以放療為首選，其他一些部位的轉移有時也需要作姑息放療。隨著乳腺癌分子生物學研究的不斷深入，對乳腺癌的認識越來越深。研究發現，乳腺癌並非單一疾病，而是由不同亞型組成的一組疾病，也就是說，乳腺癌存在不同的分子亞型。根據乳腺癌分子分型指導乳腺癌的治療，有助於提高乳腺癌的全身治療效果。2分子分型與個體化治療目前根據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER2、增殖細胞核抗原（Ki67指數）等4種免疫組織化學結果將乳腺癌分為4種亞型：管腔A型（管腔A型）、管腔B型（管腔B型）、HER2過表達型以及三陰性乳腺癌（TNBC）。不同乳腺癌亞型的預後存在明顯差異。臨床實際工作中，我們應根據乳腺癌患者的分子亞型選擇不同的治療策略。3激素受體陽性乳腺癌激素受體陽性乳腺癌有兩種類型，即管腔A型和管腔B型。管腔A型乳腺癌ER和（或）PR陽性，Ki67＜14.0%。該類型乳腺癌一般發展相對緩慢，對內分泌治療敏感，除了少數合併淋巴結轉移數目較多、核分級較高、脈管瘤栓等高危險因素的患者需要化療以外，術後一般建議單用內分泌藥物治療。管腔B型又分為兩種，一種是ER和（或）PR陽性，HER2陰性，Ki6714.0%≥，建議給予內分泌治療±化療。另一種是ER和（或）PR陽性，HER2陽性，無論Ki67的值是多少，一般應考慮化療＋抗HER2治療＋內分泌治療。近40年來，激素受體陽性乳腺癌患者的內分泌治療藥物有了很大的發展，從1977年的他莫昔芬（TAM）等選擇性雌激素受體調節劑（SERM）到90年代的三代芳香化酶抑製劑（AI）阿那曲唑、來曲唑、依西美坦，2002年開始使用氟維司群，2012年以後開始出現針對內分泌抵抗的靶向治療。總結輔助內分泌治療的臨床研究發現，ER陽性患者在5年或更長時間的治療下，能夠帶來長期的生存獲益，15年無病生存（DFS）絕對獲益達到13.2%，降低複發風險39.0%，降低死亡風險30.0%。對於激素受體陽性早期乳腺癌患者的治療選擇，最受關注的問題包括：①TAM輔助治療是否需要將療程從5年延長到10年，ATLAS、aTTom研究數據已從臨床實踐上給予了肯定的回答。兩項臨床試驗的結果均證實，10年TAM治療能夠降低乳腺癌複發率和死亡率，特別是對高危患者。②絕經前激素受體陽性早期乳腺癌患者是否要行卵巢功能抑制（OFS），以及是否加用AI，在2015年聖加侖（St.Gallen）共識專家投票中，多數專家支持對於年齡＜35歲、累及≥4枚淋巴結的患者可加用OFS，對於化療後仍處於絕經前以及病理分級為Ⅲ級的患者，60.0%～80.0%專家支持選擇OFS。對於選擇OFS後，聯合AI還是TAM，考慮到臨床獲益與不良反應等問題，專家更傾向於在4枚及以上淋巴結轉移和具有其他高危因素的患者中採用OFS＋AI。③絕經後激素受體陽性乳腺癌患者的內分泌治療是否選擇AI。目前，通過ATAC、BIG1-98和IES031等幾項大規模多中心臨床試驗已形成的共識是：對於絕經後ER陽性乳腺癌患者，AI較TAM更為安全有效。對於激素受體陽性晚期乳腺癌患者，FIRST等幾項臨床研究結果提示，聯合、優化用藥方案和新的藥物能夠延長晚期患者的生存。目前，這類人群普遍的內分泌治療策略是：一線單用非甾體類AI，或聯合方案阿那曲唑＋氟維司群，來曲唑＋帕泊昔布；二線單用依西美坦或氟維司群，或聯合方案依西美坦＋依維莫司，氟維司群＋帕泊昔布；三線可以選擇單用TAM或TAM聯合依維莫司；四線可選擇的藥物有托瑞米芬，雌二醇、甲羥孕酮、睾酮等。細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4和CDK6途徑與乳腺癌的發展有密切關係。CDK在調節細胞周期進程中發揮著關鍵作用。細胞周期失控是癌症的一個標誌性特徵，而CDK4/6是細胞周期的關鍵調節因子，在許多癌症中，CDK4/6過度活躍導致細胞增殖失控。近年來，靶向抑制CDK4/6通路已成為抗癌新葯研發的一大熱點。帕泊昔布是一個CDK4/6抑製劑，該葯聯合來曲唑一線治療ER陽性、HER2陰性的絕經後晚期乳癌患者的結果表明，聯用帕泊昔布＋來曲唑的患者相比於來曲唑單葯，能夠顯著延長患者的PFS。4HER2陽性乳腺癌約有20.0%～30.0%的乳腺癌HER2過表達。此型乳腺癌是一種特殊亞型，具有較差的臨床生物學特徵。含蒽環類為主的方案可能使HER2陽性患者獲益。1998年，美國食品與藥物管理局（FDA）批准針對HER2基因過表達乳腺癌的單克隆抗體曲妥珠單抗上市，開創了乳腺癌分子靶向治療的新時代。曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，該抗體是第一個用於臨床的靶向治療藥物，主要用於治療HER2陽性乳腺癌。曲妥珠單抗極大地改善了HER2陽性乳腺癌患者的生存。北美的NSABPB-31和NCCTGN-9831研究比較了可手術乳腺癌患者術後4個周期多柔比星＋環磷醯胺（AC）後再用4個周期紫杉醇，加或不加曲妥珠單抗治療52周的療效。結果顯示，曲妥珠單抗治療組與不用曲妥珠單抗組比較，3年DFS提高12.0%，複發風險降低52.0%，死亡風險降低33.0%。BCIRG-006研究結果則證明，曲妥珠單抗在早期乳腺癌輔助治療中聯合非蒽環類方案的療效與含蒽環類方案的療效相似。HERA研究中所有HER2陽性患者術後完成至少4個周期化療後，被隨機分為曲妥珠單抗1年治療組、2年治療組和觀察組。2007年Lancet發表的HERA研究中位隨訪2年的結果顯示，曲妥珠單抗1年治療組患者DFS較觀察組提高6.3%，OS提高2.7%，1年曲妥珠單抗治療降低患者死亡風險34.0%。NCCN指南、聖加侖專家共識均推薦HER2陽性的患者術後輔助治療應考慮選擇含曲妥珠單抗的聯合方案。對腫瘤直徑≥1.0cm或淋巴結陽性的患者，建議輔助曲妥珠單抗治療1年。對腫瘤直徑＞0.5cm的患者，也要考慮輔助曲妥珠單抗治療。另一個已上市的分子靶向治療藥物拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑製劑。一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗結果表明，對321例HER2過表達的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼聯合卡培他濱組和卡培他濱單葯組的中位腫瘤進展時間分別為36.9周和19.7周，聯合組腦轉移的發生明顯減少，兩組不良反應發生率相似。由中國醫學科學院腫瘤醫院牽頭的拉帕替尼聯合卡培他濱用於蒽環、紫杉類以及曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌的註冊臨床試驗結果顯示，臨床受益率為57.7%，中位無進展生存期為6.34個月。拓展性研究顯示，PIK3CA基因擴增並不影響患者的CBR和PFS。此外，重組單克隆抗體帕妥珠單抗可與HER2受體胞外結構域Ⅱ區結合，抑制二聚體的形成，抑制受體介導的信號轉導通路。部分Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗結果已顯示了該葯對HER2陽性晚期乳腺癌以及在新輔助治療中的良好效果。5三陰性乳腺癌（TNBC）TNBC是乳腺癌的一種特殊亞型，指癌組織免疫組織化學檢查結果為ER、PR和HER2均為陰性的乳腺癌。TNBC佔全部乳腺癌的10.0%～15.0%，其多種生物學特性與基底細胞樣型乳腺癌相似，但兩者之間存在某些基因表達譜和免疫表型上的差異，因此亦不完全等同。在臨床上，TNBC預後較差，轉移複發高峰出現在疾病早期（一般在診斷後1～3年），特別是在術後2～3年，易發生腦、肺和骨轉移，年輕女性患者更容易出現內臟轉移。TNBC組織學分級較高，絕大多數是浸潤性導管癌，其治療也面臨著巨大的挑戰。2015年美國綜合癌症網路（NCCN）指南指出，TNBC無特異性化療方案。聖加侖共識指出，對TNBC給予標準治療，包含蒽環及紫杉的方案，對BRCA基因突變患者可考慮鉑類為基礎的化療方案。關於晚期TNBC的治療，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南指出，此類患者應考慮選擇化療：①唯一具有1類證據水平的標準治療是對於以蒽環類藥物為基礎輔助化療進展者，一線治療首選以紫杉類為基礎的化療（1A）。最佳藥物/方案的選擇應遵循個體化原則。②對於多數患者，單葯序貫與聯合化療的OS期比較，無明顯差異，但單葯序貫化療的毒性反應相對較少，患者生活質量較高。因此，對於不急於緩解和控制腫瘤相關癥狀、不存在威脅患者生命的情況，優選單葯序貫治療。在mTNBC一線治療中，目前缺乏對比單葯序貫和聯合化療的臨床試驗。③目前二線及二線以上的治療仍無標準治療，缺乏相應的循證醫學證據。④每種化療方案的持續時間及數目要遵循個體化治療的原則。三線以後的治療應考慮患者是否具備良好的PS評分及其對之前化療的反應。（5）不主張大劑量化療。mTNBC患者有可能從鉑類（包括順鉑和卡鉑）化療中獲得更好的療效。有前瞻性隨機分組臨床試驗結果表明，與非鉑方案相比，含鉑兩葯聯合方案可以延長患者的PFS，甚至OS。近年來，關於TNBC治療研究的焦點集中在靶向藥物上，包括人表皮生長因子受體抗體類藥物、小分子單靶點和多靶點酪氨酸激酶抑製劑、抗血管生成類藥物，以及作用於細胞增殖和DNA修復關鍵酶的藥物等。TNBC有雄激素受體（AR）的表達和通路活化，有關AR信號與TBNC的藥物研究在進行中。一項非甾體類抗雄激素藥物比卡魯胺用於26例轉移性TNBC（mTNBC）的研究（TBCRC011）顯示，在第24周時，患者臨床獲益率為19.0%，中位無進展生存期（PFS）為12周。AR抑製劑治療mTNBC是未來的重要研究方向。PARP抑製劑聯合化療治療mTNBC也有相關的探索。一項口服PARP抑製劑（在DNA突變修復中扮演關鍵角色）奧拉帕尼在BRCA缺陷晚期乳腺癌中Ⅱ期臨床研究顯示，奧拉帕尼聯合紫杉醇既往經標準化療失敗患者的有效率為37.0%（7/19）。另外，TNBC的免疫治療也在探索中。PD-1主要表達在激活的T細胞，與配體PD-L1和PD-L2結合損傷T細胞功能，其中PD-L1在腫瘤細胞和巨噬細胞中表達，PD-L1通路提供了一個協同抑制信號以幫助腫瘤逃避免疫識別。有關PD-1免疫療法的試驗為KEYNOTE-012研究，研究納入病例數為27例，探索了培布羅珠單抗（pembrolizumab）單葯（每2周注射1次，劑量10mg/kg）治療PD-L1表達呈陽性的mTNBC的效果。結果顯示，患者客觀緩解率（ORR）為18.5%，完全緩解（CR）率為3.7%，部分緩解（PR）率為14.8%，疾病穩定（SD）率25.9%，疾病進展（PD）率為44.4%，出現緩解的中位時間為18周，有33.0%的患者腫瘤縮小。在6個月時，PFS率為23.3%，中位緩解期尚未達到。此外，PD-1抑製劑培布羅珠單抗、納武珠單抗（nivolumab），PD-L1抑製劑阿特珠單抗（atezolizumab）、德瓦魯單抗（durvalumab），CTLA-4抑製劑伊匹木單抗（ipilimumab）、曲美木單抗（tremelimumab）等免疫治療藥物均在開展Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究，期待有更多的研究數據發布。小結乳腺癌的治療應遵循規範化的綜合治療和個體化治療的原則。應避免過度治療或治療不足，避免藥物和方案選擇不當，也要避免隨意更改方案。唯有如此，才能不斷提高我國乳腺癌的治療效果。來源：臨床外科雜誌2016年9月第24卷第9期
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