漫話癌症研究史（中）
20世紀前的癌症研究如同「盲人摸象」，人們曾將其歸咎於神的懲罰、曾幻想它人體內部邪惡的黑膽汁，即便在研究者開始解剖，學會用顯微鏡觀察細胞，也對癌症的真實面目難近幾分。到了20世紀，癌症研究有何進展呢？
1病毒與癌症1911年，紐約市洛克菲勒研究所的內科醫生佩頓·勞斯將長了肉瘤的雞結締組織的無細胞濾液注射於健康的小雞，使健康的小雞產生了同樣的腫瘤。便提出」一種濾過性因子能引發癌症」的假說，並將此稱為NO.1腫瘤病毒。他發現這種現象可通過雞胚不斷傳代，隨後將這些病毒命名為勞斯肉瘤病毒。但是，當時的主流學者認為這種「腫瘤可通過病毒從一種個體傳播到另一個體」的理論簡直是奇談怪論，這種輕視究其原因也只是因為當時的勞斯醫生是一個沒有名氣的新人。50年代後生物遺傳學不斷進展，科學家發現某些病毒可將自己的遺傳物質摻入宿主細胞，永久性地改變宿主細胞的生物特性，這同時也證明了病毒可以作為癌症的誘導因子。因此時隔55年後，佩頓·勞斯最終因此項發現，於1966年以87歲的高齡被授予諾貝爾生理學醫學獎。
病毒致癌學說得以驗證與正式確立至今，已發現多種與人類腫瘤發病相關的病毒：
長期感染乙肝病毒HBV或丙肝病毒HCV會導致肝癌；
人類皰疹病毒之一的EB病毒，可引起傳染性單核細胞增多，與非霍奇金淋巴瘤和鼻咽癌的發生相關；
感染人類免疫缺陷病毒HIV的人患某些癌症的風險增加，尤其是卡波氏肉瘤和非霍奇金淋巴瘤；
人乳頭瘤狀病毒HPV與多種腫瘤的發生相關：宮頸癌、陰道癌、肛門癌、陰莖癌等，一些頭頸部癌症尤其是舌癌和扁桃體癌也與高危的HPV感染有關。現今已有預防HPV感染的疫苗在美國上市使用。
在這些病毒中，HIV與HPV的發現者獲得了2008年的諾貝爾生理學和醫學獎，這些病毒與腫瘤的詳細研究成果為揭示惡性腫瘤的發生機制以及預防治療開闢了新的科學途徑。
2化學致癌物質1915年，日本東京帝國大學的山極勝三郎和市川厚一首次用煤焦油塗抹於兔子耳朵，以動物實驗誘發了皮膚癌，從此為化學物質可以導致癌症提供了直接的實驗證據。此時距離英國醫生John Hill觀察到煙草中一些物質可能會導致鼻癌已經過去了150多年，此後又過了很多年煙草「再次被發現」是已知的對人類危害最大的化學致癌物質。如今，我們可以識別並避免很多可能會致癌的物質：煤焦油及其衍生物（苯等）、一些碳氫化合物、苯胺（用於製造染料的物質）、石棉等等。此外，我們知道包括太陽直射在內的各種來源的電離輻射也會導致癌症。
截至2014年，世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）已經公布了100多種化學、物理、和生物致癌劑。其中很多物質在科學家對腫瘤知之甚少的時候就發現了，為了確保公眾安全，政府已經對許多物質設定了安全標準值，例如空氣中的苯、石棉、碳氫化合物含量、水中砷含量以及電離輻射值等。如今的研究主要發現並闡釋它們如何導致癌症並提供預防癌症的措施。
3DNA研究與癌症到了20世紀中期，科學家有了研究未攻克的生物化學難題的工具。1953年4月，年僅25歲的詹姆斯·沃森與37歲的弗朗西斯·克里克在《自然》雜誌發表了不足千字的短文—《核酸的分子結構——脫氧核糖核酸的一個結構模型》，報告了這一改變世界的發現。這篇論文在科學史上矗立了一座永久的里程碑。1962年，沃森、克里克和威爾金斯3人因為在DNA結構方面研究的突出貢獻共享了諾貝爾醫學與生理學獎。
DNA是最基本的遺傳物質，可組成遺傳指令，引導生物發育與生命機能運作。在破解了遺傳信息從DNA傳遞給RNA，再從RNA傳遞給蛋白質的轉錄和翻譯的過程，以及遺傳信息從DNA傳遞給DNA的複製過程這一中心法則後，科學家知道了基因的運作形式以及基因突變引起的破壞。這一現代生物化學技術解釋了很多有關腫瘤的難解之謎。
遺傳中心法則，克里克提出，其餘研究者不斷補充完善
此前的科學家已經知道化學物質、放射線和病毒會引發癌症，並且腫瘤還有家族遺傳性。隨著對DNA和基因了解的增多，他們知道化學、物理因素造成的DNA損傷或者病毒感染引入新的DNA序列是導致腫瘤的發生髮展的直接原因。
現代科學已經能精確到識別特定基因上發生損傷的具體位點。科學家發現，有時有缺陷的基因是可以遺傳的，這些遺傳的基因缺陷點也往往更容易受到某些化學物質地損害。換句話也就是說，大多數引起癌症的物質（致癌物質）會引發遺傳物質損傷（突變），並且這些損傷可以繼承和遺傳，如果發生更多突變則可能導致相同類型的腫瘤發生。
無論第一個突變怎樣發生（遺傳或者自發），突變細胞會分裂聚集成一群異常細胞（即異常細胞的克隆或複製）。隨著時間推移，突變克隆會演化成為更加惡性的克隆，加之更多的遺傳損傷和突變的出現，腫瘤會不斷進展。正常組織與腫瘤組織的最大區別是，前者DNA受損的細胞會死亡，後者則不能。這一關鍵差異的發現也回答了困擾科學家多年的很多難題。
4癌基因與抑癌基因在20世紀70年代，美國病毒學家斯蒂夫·馬丁、彼得·沃格特和彼得·迪斯貝格發現了促進細胞生長的基因——致癌基因src。此後，美國病毒學家邁克爾·畢曉普和哈羅德·瓦繆斯實驗發現，src基因並非起源於病毒，而是起源於一種存在於所有細胞中的前導基因，即「原癌基因」。1986年10月，美國遺傳學家薩德·德里亞，癌症生物學家羅伯特·溫伯格和斯蒂夫·弗蘭德在《自然》雜誌上發表文章稱，他們經實驗分離了激活的原癌基因ras和鑒定出抑癌基因Rb。
癌基因是人類或其他動物細胞（以及致癌病毒）固有的一類基因，它們一旦活化便能促使人或動物的正常細胞發生癌變；抑癌基因是由於其存在和表達而抑制細胞癌變的基因。為了便於理解，我們可以想像細胞是一輛行駛在高速公路上的汽車，要正常行駛，就得有控制速度的方法。原癌基因的功能就像是汽車的油門，它幫助細胞生長、分裂。但我們在開車時，並不會一直猛踩油門，有時要鬆開油門，原癌基因也是如此，並非始終處於活躍狀態。但是如果原癌基因發生了突變（包括染色體畸變），那麼就有可能產生始終處於活躍狀態的癌蛋白，或者產生活性過強的癌蛋白，這樣細胞的生長就有可能失去控制，這就好比汽車油門踏板被卡住了，油門一直處於猛踩的狀態。在油門失控後，我們還有可能通過踩剎車來控制車輛的行駛，在細胞中，也有類似的控制細胞生長、避免它們失控發生癌變的基因，叫做抑癌基因，它們相當於細胞中的剎車。如果抑癌基因發生了突變，產生的蛋白質失去了功能，不能再控制細胞生長，這就像剎車失靈，也會讓細胞生長失控而發生癌變。
醫學科學家們漸漸發現很多癌基因和抑癌基因，當他們被化學物質和射線激活或突變之後會發生癌症。例如在20世紀90年代，BRCA1和BRCA2被發現與乳腺癌相關，這一發現有助於識別乳腺癌發病的高危人群。我們熟知的美國影星安吉麗娜·朱莉就因攜帶BRCA1突變基因，在近幾年先後手術切除了雙側乳房、雙側卵巢、輸卵管。
其餘一些基因也被發現與家族性結直腸癌、腎癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胰腺癌以及皮膚黑色素瘤相關。家族遺傳性癌症不如自發腫瘤（一生中DNA損傷累積引起的）一般常見，只佔到全部腫瘤類型的15%不到，但是研究這類癌症仍然十分重要，因為能幫助我們識別很多處於患癌高風險的潛在人群。一旦研究人員發現重要的腫瘤遺傳學的改變，他們就能針對這一改變研發特定的靶向治療手段，即研發與特定分子作用的藥物或者其他小分子來拮抗癌基因或抑癌基因改變造成的不良影響。
這一世紀的手術、化療和放療三大治療方法已然不無曲折與驚喜地登上抗擊癌症的舞台，其中細節在之後的專題再行介紹。
本文參考資料：
American Cancer Society ——The history of cnacer
Cancer: We Should Not Forget The Past——J Cancer 2015; 6(1):29-39. doi:10.7150/jca.10336
中華病理學雜誌——醫學家
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