特定腸道益生菌或可優化癌症免疫治療的效果

腫瘤免疫治療被認為是近幾年來癌症治療領域最成功的方法之一，免疫檢查點抑製劑治療就是其中一種。通俗來說，免疫細胞會產生抑制自身的蛋白小分子，腫瘤細胞利用這種機制，抑制免疫細胞，從人體免疫系統中逃脫存活下來。免疫檢查點抑製劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細胞重新激活工作，消滅癌細胞。免疫檢查點抑製劑分為CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗兩種。免疫檢查點抑製劑治療可以持久緩解一半以上的轉移性黑色素瘤患者，提高患者的存活時間；然而，仍有大量的患者不能從免疫檢查點抑製劑治療中受益，有的人甚至遭受嚴重的自身免疫性不良事件，包括皮炎、結腸炎、肝炎和下垂體炎等等。因此，研究人員試圖鑑定那些影響免疫檢查點抑製劑治療效果的宿主或腫瘤特徵。腫瘤突變、基因表達和蛋白表達、腫瘤相關的樹突狀細胞和T細胞浸潤、外周淋巴細胞/單核細胞/嗜酸性粒細胞的水平與免疫檢查點抑製劑治療的效果有關，但是迄今為止，沒有方法可以調節這些因素以提高對免疫檢查點抑製劑治療的反應。

越來越多的證據表明腸道菌群可以影響和調節宿主的免疫反應。在小鼠模型中，腸道菌群組成是決定免疫檢查點抑製劑治療效果的主要因素。無菌的或抗生素處理的荷瘤小鼠對免疫治療沒有反應。給B16黑色素瘤荷瘤小鼠補充雙歧桿菌可以提高腫瘤相關樹突狀細胞抗腫瘤免疫基因的表達，增強抗PD-L1免疫治療的反應。此外，腸道共生菌多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotamicron）或脆弱擬桿菌（B. fragilis）對於抗CTLA4抗體對抗B16黑色素瘤療效是必需的。樹突狀細胞和T細胞與這些細菌混合在體外可以增加T細胞干擾素γ的產生，在體內可增加腫瘤生長的抑制。在這些研究中，腸道細菌均誘導抗黑色素瘤的樹突狀細胞和T細胞的成熟。

關於腸道菌群與免疫治療轉移性黑色素瘤的效果之間的關係在人體內還鮮有報道。近日，一項發表在《Neoplasia》雜誌上的前瞻性研究首次報道了腸道菌群在影響免疫檢查點抑製劑治療轉移性黑色素瘤患者療效中的作用。

研究人員招募了39名轉移性黑色素瘤患者，分別接受以下四種免疫檢查點抑製劑治療中的一種：ipilimumab（CTLA4單抗）、nivolumab（PD-1單抗）、ipilimumab+nivolumab或pembrolizumab（PD-1單抗）；並且在實施免疫檢查點抑製劑治療之前收集患者的糞便樣本，以分析那些對免疫治療有反應和無反應的患者的腸道菌群的差異。其中，24名患者對免疫治療有反應，而15名無反應；對於接受ipilimumab和nivolumab聯合治療的患者，16名有反應，8名無反應；對於接受pembrolizumab治療的患者，6名有反應，7名無反應；各有1名患者接受ipilimumab或nivolumab治療，均表現為有反應。比較患者在接受免疫治療以前的腸道菌群發現，對免疫治療有反應的患者腸道中的糞擬桿菌（B. caccae）和副血鏈球菌（Streptococcus parasanguinis）明顯高；對於接受ipilimumab和nivolumab聯合治療有反應的患者腸道中硬壁菌門的成員普氏棲糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）和Holdemania filiformis以及擬桿菌門的成員多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotamicron）明顯高得多；而對於接受pembrolizumab治療有反應的患者腸道中Dorea formicigenerans菌明顯高得多。

比較患者的腸道菌群基因組成的差異發現，對免疫治療有反應的患者參與脂肪酸合成的細菌酶明顯高，而對於接受ipilimumab和nivolumab聯合治療有反應的患者參與肌醇磷酸代謝的細菌酶明顯高得多。腸道代謝組分析表明對免疫治療有反應的患者腰果酸（anacardic acid）的水平明顯高；腰果酸可以刺激中性粒細胞和巨噬細胞，巨噬細胞/樹突狀細胞的激活可以增強腫瘤中T細胞的補充，最終提高免疫治療的效果。事實上，在一些動物模型試驗中已經證明腰果酸具有抗腫瘤的效果。

這是首次在人體內報道接受抗PD1和抗CTLA4聯合免疫治療以及單獨接受抗PD1免疫治療的患者的腸道菌群譜，表明存在一些特定的腸道細菌的患者會對癌症免疫治療產生較好的反應。一些數據表明腸道細菌誘導的免疫效應依賴於癌症治療的特定類型。另一方面，腸道共生菌淤泥真桿菌（Eubacterium limosum）可以保護成年造血幹細胞移植患者免於複發，表明腸道菌群可能具有抗腫瘤免疫增強的效果。本研究發現四種參與調節免疫治療反應的特定腸道細菌：擬桿菌屬細菌以前報道可以增強小鼠的抗CTLA4免疫治療的療效，被認為是直接接觸和刺激宿主的樹突狀細胞和T細胞；本研究中發現的在抗PD1和抗CTLA4聯合免疫治療有反應的患者腸道中富集的Bacteroides thetaiotamicron可能也通過類似的免疫機制發揮作用。此外，一些硬壁菌門梭菌目的細菌成員（Faecalibacterium prauznitzii,Holdemania filiformis和D. formicigenerans）與免疫檢查點抑製劑治療的療效有關。最近的一項研究也表明腸道Faecalibacterium prausnitzii菌可以增強抗PD1治療的臨床效果，Faecalibacterium菌水平高的患者腫瘤CD8+ T細胞的數量也較高。

這一初步結果還不能明確的建立腸道細菌與免疫檢查點抑製劑治療療效之間的因果關係，還需要更大樣本的調查和後續的臨床研究。研究表明，腸道中存在的某些特定的細菌會優化免疫檢查點抑製劑的抗癌效果，這些細菌能夠刺激免疫系統，從而幫助其提高對癌細胞的殺傷能力。在未來，我們可能可以通過調節腸道菌群來優化癌症患者對免疫治療的反應，進一步提高癌症患者的存活率。

圖片來自網路

參考文獻：Frankel, A. E., et al. (2017). "Metagenomic Shotgun Sequencing and Unbiased Metabolomic Profiling Identify Specific Human Gut Microbiota and Metabolites Associated with Immune Checkpoint Therapy Efficacy in Melanoma Patients." Neoplasia 19(10): 848-855.