陳魯原教授：β受體阻滯劑作為一線降壓藥需要基於循證證據

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在2015年中國高血壓年會暨第17屆國際高血壓及相關疾病學術研討會上，廣東省人民醫院心內科的陳魯原教授做了題為「β受體阻滯劑作為一線降壓藥需要基於循證證據」的精彩報告。

近年來，多項國際高血壓管理指南紛紛發表，AHA/ACC指南、JNC8及日本指南均未對β受體阻滯劑作為一線降壓藥物進行推薦，儘管加拿大指南推薦了此類藥物，但並不建議用於60歲以上患者；台灣高血壓指南對阿替洛爾以外的β受體阻滯劑進行了推薦。上述指南不推薦β受體阻滯劑的原因是目前沒有較好的隨機對照試驗（RCT），而歐洲及中國指南仍堅持將β受體阻滯劑作為一線降壓藥。歐洲指南指出，所有類別的降壓藥都具有自身治療優勢，當前沒有證據支持對降壓藥地位進行排序或進行一線、二線的區分。

排除β受體阻滯劑是否明智

2005年發表於《柳葉刀》的β受體阻滯劑與安慰劑（或不治療）對照的薈萃分析顯示，β受體阻滯劑未能夠改善受試者的心梗及全因死亡結局，不支持β受體阻滯劑作為一線用藥。2013年發表於《JAMA》的匯總分析表明，β受體阻滯劑在減少全因死亡、致命及非致命性冠心病方面與安慰劑無明顯差異，而且未能有效地減少卒中發生風險。當前發現非阿替洛爾的β受體阻滯劑改善預後的研究，多涉及心衰及冠心病方面，而基本與高血壓無關。只有MAPHY研究對美托洛爾與噻嗪類利尿劑進行了對比，結果發現美托洛爾組（最大劑量200 mg，平均174 mg）受試者總死亡風險及心臟猝死風險均明顯降低。但該研究存在若干不足，例如，受試者年齡在40~64歲之間，老年患者較少，而且選擇的利尿劑是HCTZ，而且劑量較高（46 mg/天），所帶來的不良反應可能抵消了降壓帶來的獲益。對吲達帕胺與HCTZ對照的降壓有效性的薈萃分析發現，吲達帕胺與HCTZ相比可使收縮壓多降低5.1 mmHg。因此英國指南推薦在選擇利尿劑作為起始治療或替代治療時，應優選噻嗪樣利尿劑，例如氯噻酮（12.5~25 mg/天）吲達帕胺緩釋片（1.5 mg/天或平片2.5 mg/天）。2013年ASH/ISH高血壓社區管理臨床實踐指南提出，吲達帕胺在降低卒中和心血管事件方面的證據等級強於氫氯噻嗪。

血壓管理需考慮年齡因素

老年患者多常見單純收縮期高血壓（ISH），因為老年患者的主動脈彈性減退，僵硬度增高，使脈壓差增大；老年患者腎臟對水鹽的調節能力下降，攝入鈉鹽較多會增加容量負荷；老年患者動脈壓力感受器敏感性減退，血壓變異性增大，並可能促發/加重體位性血壓波動。研究發現，β受體阻滯劑對肱動脈及主動脈血壓的影響在各類降壓藥是最小的。β受體阻滯劑在降低卒中風險方面的證據不足，尤其是在老年患者中。單純舒張期高血壓多見於年輕患者，與交感神經興奮有關，而β受體阻滯劑可抑制交感神經興奮；

對於中青年和老年高血壓這兩種類型的患者，應該制定不同的治療方案。2013年加拿大高血壓指南將噻嗪類利尿劑、ACEI、ARB、長效CCB及β受體阻滯劑作為一線藥物，但也著重標明β受體阻滯劑不作為60歲以上高血壓患者的一線藥物。所以應用β受體阻滯劑時需要考慮年齡因素。

老年單純收縮期高血壓的診治流程

單純高血壓患者使用β受體阻滯劑的建議流程

2011年NICE指南提到，β受體阻滯劑可考慮用於年輕患者，特別是不適用ACEI/ARB治療者、育齡期婦女及高交感神經張力者；2013年ESH/ESC高血壓指南建議β受體阻滯劑可與其他降壓藥一樣作為起始及維持單葯或聯合治療的適宜之選；2015年台灣指南建議，除阿替洛爾以外的其他β受體阻滯劑仍是可供選擇的降壓藥物，但同時這類β受體阻滯劑也沒有進行大型的臨床試驗對照，因此有待更多研究，聯合治療方面的情況相似。

β受體阻滯劑仍是降壓治療一線用藥的理由包括：①當前我國高血壓患者的血壓達標率很低；②β受體阻滯劑可消除高血壓患者交感神經系統激活帶來的危害；③β受體阻滯劑仍有較廣泛適用的高血壓患者群； ④β受體阻滯劑可實現心率、降壓「雙達標」。

複雜臨床情況中的降壓治療

在臨床上，醫生經常遇到血壓及心率不達標、血壓達標但心率不達標或血壓不達標而心率達標等各類複雜的情況，此時應該如何選擇降壓藥呢？這要求醫生在特定臨床情況下優選某些藥物，建議如下：

對於難治性高血壓，當前普遍推薦的方案是A+C+D，然後調整藥物劑量，最後四葯聯合時考慮β受體阻滯劑。個人認為，三葯聯合可包括β受體阻滯劑或非DHP-CCB，以更好的體現平衡、高效降壓的特點。

重視RCT，但不能唯RCT

由於高血壓隨機臨床試驗的覆蓋面和研究深入程度受限，所以無力回答許多需要解決的臨床問題。另一方面，高質量RCT也不是萬能的，因為嚴格的入選標準和排除標準使受試者特徵與真實臨床情況有一定差距。在已有指南的基礎上，需要發表相關的專家共識、科學建議或立場聲明等文件。

不能否認目前國內外關於β受體阻滯劑降壓治療的RCT仍然不足，但重視RCT的同時也需要結合臨床經驗與專家智慧，以此制定出符合患者最大利益的推薦意見。高血壓患者的心率如何控制、能否改善預後，都需要謹慎思考和研究，絕大多數患者需要聯合治療來改善血壓控制和臨床結局，當前亟待補充β受體阻滯劑聯合降壓的RCT數據。β受體阻滯劑仍在一線降壓治療中佔有一席之地，不需要完全基於循證證據。