Cell：最大規模乳腺癌功能基因組學研究結果發布，揭示腫瘤異質性，易感性和耐葯機制

來源：MedSci / 作者： / 2016-01-16

對乳腺癌細胞功能進行的一次迄今為止最大規模的分析調查，指出了數十個現有藥物的新用途，一些藥物發現新靶點及新的藥物組合。

作者們說，發布在1月14日《細胞》（Cell）雜誌上的研究結果，可供全世界的實驗室利用來鑒別其他類型癌症中的新候選藥物及闡明癌細胞抵抗治療的機制。

在紐約大學Langone醫學中心，Laura和IsaacPerlmutter癌症中心，及瑪格麗特公主癌症中心研究人員的領導下，這一研究小組通過對比以往更多的乳腺癌細胞類型進行遺傳分析，採用新的統計學方法，及比較分子標籤資料庫和抗癌藥物的效應得出了結論。

主要研究作者、Perlmutter癌症中心主任BenjaminNeel博士說：「這項研究是迄今為止最大規模的一次研究調查：了解了乳腺癌細胞中遺傳改變干擾對生長和生存至關重要的一些信號通路的機制，通過組合一些新的或現有的藥物或可靶向這些信號通路。」

Neel說：「我們的新統計方法對早先的一些方法進行了改良——因為它們無法將癌細胞中一些遺傳變化網路與癌細胞最依賴的複雜功能聯繫起來。」

不同於早先的演算法，新統計模型能夠識別從前已知的一些特定乳腺癌亞型必需基因（例如HER2，雌激素受體/ER，HER3)。

更好的檢測與治療已將乳腺癌5年生存率提高到85%以上，但其中一半的患者仍然會死於這一疾病。迄今為止有限的治療成功反映出，對於使得大多數癌症在面對應付單一疾病機制的治療時能夠存留下來的複雜分子變化網路仍缺乏了解。

新發現的模式推動未來的治療

多年來，世界各地的實驗室一直在開展大規模的基因組學研究，以鑒別促成乳腺癌的許多遺傳改變。儘管這樣的研究生成了有關不同癌症類型及亞型中遺傳改變的一些信息，它們一直沒有成功地確定哪些改變對於癌細胞的增殖及生存至關重要，或如何在治療中利用這些改變。

為了補充這些基因組研究，近年來許多實驗室已轉向shRNA「敲除篩查」——在癌細胞中一個一個關閉看起來對生存最重要的基因。但過去大多數的研究都未檢測足夠的細胞系，從整體上捕捉乳腺癌中看到的各種改變的景觀圖。

當前的研究對77個乳腺癌細胞系進行了shRNA篩查——這一足夠大的樣本量代表了乳腺癌許多的亞型。該研究小組隨後應用了他們新設計的統計技術：si/shRNA混合效應模型(siMEM)來給這些細胞系的遺傳敲低研究結果評分，鑒別出了對癌症生長最至關重要的一些候選基因。他們還比較了這些結果和一些癌症遺傳學、蛋白質互作大型資料庫中的信息，及當藥物有效或無效時癌細胞中看到的遺傳改變。

結合這些方法在數據中構建出了更緊密關聯在一起，影響一些癌細胞性狀的新信號，並更好地篩除了一些假陽性。這項研究鑒別出了從前未知在乳腺癌細胞生存中起作用的一些候選基因。此外，研究小組還發現了對90種抗癌藥物敏感或耐葯的細胞必需的基因組合。

在鑒別出的一些新的三陰性乳腺癌潛在藥物靶點中，有過去的研究揭示出的與腦瘤相關的信號蛋白(EFNB3和EPHA4)，調控了細胞生長信號通路的蛋白(MAP2K4,MAPK13)，和已知驅動了炎症的一種蛋白（IL-32）

這一數據還提出了另外研究數十個治療一些乳腺癌亞型的新的潛在藥物組合，包括RAF/MEK和CDK4抑製劑，EGFR抑製劑和BET抑製劑與表阿黴素和長春瑞濱，及PLK1抑製劑與AKT抑製劑。

儘管新方法提出了在每個乳腺癌亞型中開展進一步研究的一些信號通路，作者們只挑選了一個進行分析證實這項工作在引導這一領域中所具有的潛力。進一步的實驗證實BRD4是大多數luminal/HER2+癌細胞及一個三陰性乳腺癌細胞群生存必需的基因。

BRD4是BET家族的一個成員，BET家族幫助調控了對於細胞生長極為重要的許多基因，是當前用於白血病臨床試驗中的一類叫做BET抑製劑的藥物的靶點。研究結果表明，BET抑製劑對於某些類型的乳腺癌可能也有用，對這些藥物耐葯有可能受到了磷脂醯肌醇3-激酶編碼基因突變的影響，組合BET抑製劑和藥物依維莫司（everolimus）可以對抗這種耐葯。

Neel說：「現在只有極少數的患者完成了對他們癌細胞的全基因組測序分析，這些少數人通常也未從這些結果中獲得什麼治療利益。世界各地研究人員的最終目的是要很好地了解每個癌細胞線路圖，闡明分子靶點及應該開發出哪些療法，及哪些患者群體最有可能對治療產生反應。」

http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(15)01624-4?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867415016244%3Fshowall%3Dtrue

http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(15)01624-4