臨床秘笈| 醫源性異常子宮出血的診治

作者：柳先廉

單位：東莞市第三人民醫院生殖中心

月經來潮是人類性腺發育成熟，具備生育功能的表現，臨床表現為周期性子宮內膜剝落。月經周期是指陰道出血第1天到下周期陰道出血的第1天，其周期性改變是反映周期性卵泡發育、排卵及黃體形成的過程，該過程受到下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的內分泌調節，這一生理調節過程是非常精確的。

隨著對女性臨床月經及內分泌的研究不斷深入，特別是對年齡、卵泡生成、排卵機制的研究，認識到月經周期是卵巢周期的臨床反映，但兩者之間是不同等的【1】。

我們需要分清楚卵巢周期和月經周期的概念：

卵巢周期是指卵泡刺激素(FSH)峰上升誘導的卵泡發育，直到排卵，排卵後再次FSH峰卵泡募集的過程【2】。而月經周期是在前半周期雌激素促內膜增殖後，後半周期在雌、孕激素（主要是孕激素）的作用下使得內膜轉化，之後雌激素、孕激素撤退導致的子宮內膜周期性的剝脫出血。

我們現在來看看幾個簡要的病例：

病例1

患者38歲，既往月經規則5-7/30天，LMP2017-05-06。2017-05-24出現少量陰道流血，2017-05-27去某醫院檢查陰道超聲提示：子宮、雙側附件無異常；尿HCG陰性；性激素提示：LH 3mIU/ml，FSH 2.3mIU/ml，P 18ng/ml，E2 80pg/ml，仔細詢問病史，患者無口服避孕藥及性激素類藥物病史，近期有口服某某喜丸的中成藥物。患者既往月經均十分規則，為什麼會突然出現月經不規則呢？需要處理嗎？

病例2

患者28歲，既往月經規則5-7/28天，已於1年前順產一活男嬰，現體健。患者已經停母乳餵養，要求避孕並拒絕上環避孕。遂給予短效口服避孕藥避孕，第一次口服為月經第5天，服藥期間陰道流血淋漓不凈10天乾淨，口服短效避孕藥3個周期內每次月經淋漓不盡10天，後可自行乾淨，周期仍為28天。從口服藥物第4個月經開始正常，月經4/28天，現已經口服8個月。患者為什麼在口服避孕藥後出現月經延長淋漓不凈3個月？

病例3

患者18歲，既往月經規則3-5/28天，PMP（前次月經）2017-05-11，有性生活史3個月，2017-05-24過性生活，口服緊急避孕藥避孕。2017-06-03出現陰道流血，量如平素月經量。患者為什麼月經提前，需要處理嗎？

病例4

患者39年，既往月經規則5-7/28天，因漸進性經期腹痛2年加重3個月，自訴口服止痛藥效果欠佳，行陰道超聲提示：子宮稍增大，子宮前壁腺肌瘤3*2mm，雙側附件無異常。給予上左炔諾孕酮宮內釋放系統，痛經漸漸緩解，但6個月內每次月經淋漓不盡10餘天，後可自行乾淨，周期仍為28天。從第7個月開始正常，月經3/28天，月經量漸漸減少，現已經帶葯環1年，無痛經，月經四個月未來潮，排除妊娠。患者為什麼在上左炔諾孕酮宮內釋放系統後出現月經延長淋漓不凈6個月，1年後為什麼「閉經」？

病例5

患者18歲，高三學生，既往月經規則4/28天，LMP2017-05-10，因2017-06-07要參加高考，遂於2017-05-21到某院門診要求開藥延遲月經，該院給予黃體酮口服，服藥至2017-06-04時陰道流血，這是什麼原因？

這5份病例都出現了異常子宮出血，那她們屬於哪種類型的異常子宮出血呢？

FIGO將常見的異常子宮出血（AUB）病因分為2大類9個類型，按英語首字母縮寫為PALM-COEIN(為方便記憶，縮寫詞為「PALM手掌-COEIN硬幣」)。PALM主要包括為通過B超、MRI等影像學檢查，甚至診刮組織病理學診斷能明確存在的結構性改變；而COEIN則是通過這些方法不能確認的子宮結構性改變及非子宮疾病的全身其他原因導致的AUB【3】。

既往我國大陸AUB病因分類中，器質性疾病指PALM-COEIN系統中的P(息肉)、A(子宮腺肌病)、L(子宮肌瘤)、M(惡變和不典型增生)、C(全身凝血相關疾病)及部分E(子宮內膜局部異常)和N(未分類，如子宮動靜脈畸形等)。但該系統未包括的器質性疾病還有生殖道創傷、異物和甲狀腺功能減低、肝病、紅斑狼瘡、腎透析等全身性疾病。醫源性病因相當於PALM-COEIN中的AUB-I，但當考慮AUB是繼發於華法林或肝素等抗凝葯，或者使用干擾多巴胺代謝引起排卵障礙的藥物時，我們不應該叫做醫源性子宮出血，而應該分別分類為AUB-C或AUB-O【4】。功能失調性子宮出血強調的是排除器質性疾病：無排卵功血即為AUB-O(排卵障礙)，有排卵功血則涉及AUB-O和AUB-E。

從以上5份病例中我們都看到了一個共同點，就是這些異常子宮出血的患者既往月經都十分正常，但是使用了藥物後出現了月經異常。張以文教授說過：一旦人為的使用藥物干預就會導致卵巢周期和子宮內膜出血周期（即月經周期）的不同步。而這些干預主要見於：避孕藥的不規範使用、上左炔諾孕酮宮內釋放系統、使用含有性激素的化妝品、口服含有性激素的保健品以及某些中成藥或者中藥的不合理使用，以上原因均會導致醫源性異常子宮出血的發生【4】。所以，歸納起來她們都是AUB-I，即醫源性異常子宮出血。

那麼對於醫源性子宮出血，我們該如何治療呢？

首先我們來看看不能確認的子宮結構性改變及非子宮疾病的全身其他原因導致的AUB（主要針對COEIN）的治療方案：

在子宮急性出血期，傳統的迅速而有效的止血方法有：孕激素內膜脫落法、大劑量雌激素內膜生長法、高效合成孕激素內膜萎縮法、診斷性刮宮等4種，其適用情況、規範用法、注意事項在教科書中已充分介紹，這裡不再詳述。

我們知道雌激素對子宮內膜的影響有累積作用，適當比例的雌、孕激素是維持內膜規則出血的重要因素，因為雌激素誘導雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)生成，孕激素抑制ER、PR生成，並促進雌激素代謝；雌激素過高或波動、孕激素缺乏或過高都可引起異常子宮出血。

非子宮出血期，我們要注意止血之後的調整患者月經周期的善後處理。我們會根據患者對生育、避孕的不同要求，以及體內雌激素水平、內膜有無增生及其類型等，決定採用促排卵治療或短效口服避孕藥調經或對抗內膜增生的方案。對未婚且無性生活史的患者，選用天然或接近天然的孕激素調整月經周期。有排卵型月經過多的病理、生理變化主要發生在子宮內膜局部，抗纖溶葯或抗PG合成藥(非類固醇抗炎葯)、口服避孕藥、左炔諾孕酮宮內釋放系統應是一線治療藥物，對藥物治療無效，年齡偏大且無生育要求的患者，可行經宮頸子宮內膜切除術或子宮切除術。

對圍排卵期出血，一般僅給止血藥物治療即可，若為稀發排卵引起的出血，則應根據有無生育要求，決定採用促排卵或孕激素治療。經前出血可在出血前補充孕激素或人絨毛促性腺激素，也可在早卵泡期用枸櫞酸氯米芬改善卵泡發育及隨後的黃體功能；對月經期延長者，可從月經周期第5-7天起，給予小劑量雌激素幫助內膜修復，或枸櫞酸氯米芬促卵泡正常發育，也可在前1個月經周期的黃體期，用孕激素促使內膜規則脫落。

以上介紹了這麼多內功心法，為什麼我們使用性激素治療不但出血控制欠佳而且還會導致醫源性異常子宮出血呢？

性激素用藥治療後出血控制效果欠佳的原因分析【5】：(1)未問清近期用激素類藥物的歷史；(2)未發現潛在的器質性病變；(3)內膜脫落法撤退出血時又加用性激素；(4)內膜生長法未達到出血停止即減量；(5)內膜增殖與增生混淆，早卵泡期即用大劑量孕激素，引起孕激素突破性出血；(6)血止後醫生沒有交代患者隨診或沒有進行調整月經周期治療，或患者依從性差，自己不隨診，不預防再次出血。

回到上述5個病例，我說說我的看法，當然僅代表個人意見，僅供大家參考。

第1個病例

患者平素月經規則，因為聽信某某喜丸的中成藥物（香港產的）能保養女人卵巢什麼的，就自行從香港購買自行服用導致了廣義的醫源性出血，患者性激素提示有排卵，處於黃體中期，可以直接告知停止口服中成藥，觀察月經情況，必要時給予性激素干預。（註明：個人堅決相信中醫中藥能治療疾病，但是一定要在水平較好的中醫師四診參合的情況下開出來的藥方才能使用，不然，後果比使用西藥更恐怖！）

第2個病例

短效口服避孕藥，現在主要是第三代口服避孕藥了，如果大家熟悉口服避孕藥的發展歷史，大家就可以知道，從第一代到第四代口服避孕藥，劑量越來越小，副作用也越來越小，當然還有雌、孕激素的劑型的改變，所以有時候這麼低的藥物劑量可能會導致部分患者雌、孕激素的量不足以支持該患者的子宮內膜的增殖和轉化從而導致服藥期間的突破性出血，第2例就是這種情況。所以我們很多專家都說，口服避孕藥的前幾個月經周期有服藥期間的少量陰道流血很正常，不用管它，等患者內膜適應了避孕藥後自然會好。

那我們真的就要患者忍受幾個月的不規則陰道流血嗎？？我們有沒有辦法去解決。有的，既然我說了，可能是藥物的劑量不夠導致的，我們就給予補充劑量就是了。我們知道，月經來潮是前次優勢卵泡發育排卵後所致的雌、孕激素撤退性出血導致，我們在口服避孕藥時，由於避孕藥抑制了FSH分泌，優勢卵泡無法形成，體內雌激素處於低下水平，這個低下的水平主要是來源於避孕藥的雌激素和少量非優勢卵泡分泌的極其少量的雌激素，所以部分口服避孕藥的女性的子宮內膜在如此低劑量的雌激素的作用根本無法正常增殖，所以會導致雌激素突破性出血，我們應對的方法就是補充雌激素，給予雌二醇2-3mg（1mg相當於體內25pg/ml左右）聯合避孕藥就可以讓子宮內膜增殖，也可以在當月就解決患者口服避孕藥出血的問題，不用讓患者等幾個月自然好轉。

第3個病例

緊急避孕藥，大家應該想到為什麼會提前子宮出血了，如果患者不貧血，也可以根本不用處理。同病例1處理方案。

第4個病例

我們知道左炔諾孕酮宮內釋放系統僅僅含有左炔諾孕酮（LNG），也就是說僅僅含有孕激素，含LNG 52 mg，每天以20 ug向宮腔釋放LNG，直接作用於子宮內膜，抑制子宮內膜生長，使子宮內膜腺體萎縮，基質水腫及蛻膜化，黏膜變薄，內膜上皮成為單層柱狀．立方上皮，螺旋小動脈管壁增厚，毛細血管血栓形成，甚至出現局灶性問質壞死【6】。

Zhu等【7】認為，LNG對子宮內膜的抑制作用為局部高水平LNG對子宮內膜雌激素受體的降調節所致，使子宮內膜對內、外源性雌激素不敏感，抑制內膜增生反應，從而出現左炔諾孕酮宮內釋放系統（LNG-IUS）使用後月經過少，甚至閉經的現象。使用LNG-IUS的婦女血液循環中LNG濃度很低且穩定。Barbosa等【8】報道，使用LNG-IUS的婦女7年內血中LNG濃度的中位數位於125-200ng/L，因此不足以抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，故對卵巢功能的影響很小，卵巢仍能分泌性激素，可以有正常的排卵周期，即使是閉經狀態下也可有排卵。

通過以上文獻的學習，我們可以認為這個患者卵巢排卵是沒有受到影響的。但是因為患者子宮腔內植入了一個帶有孕激素的異物，一方面是異物難免會對子宮腔造成一定的刺激作用，一方面它釋放孕激素，對內膜會造成一定的增殖和分泌不同步，內膜增殖與增生、分泌相互混淆，早卵泡期內膜即受到大劑量孕激素影響，引起孕激素突破性出血，所以它會導致醫源性子宮出血。我們在排除妊娠和環位異常的情況下，給予抗纖溶葯或抗PG合成藥(非類固醇抗炎葯)聯合口服避孕藥或雌激素，應該可以控制其異常子宮出血。它使用一段時間後所導致的「閉經」其實就是子宮內膜萎縮性「閉經」，而不是真正意義上的卵巢功能異常的閉經。當然，部分患者使用左炔諾孕酮宮內釋放系統後出現了卵巢囊腫，所以我們不得不考慮，左炔諾孕酮宮內釋放系統雖然作用於子宮內膜局部的，但是還是有部分患者在上該系統後入血的孕激素還是對卵巢功能產生了一定的影響的，這個涉及婦科內分泌內容較深奧，這裡就略過不講了。

第5個病例

這個病例是大家每年的5月份左右門診比較常見的病例，女孩要高考了，為了避免高考時月經來潮、痛經對高考的影響，家裡人就會帶她們來醫院找醫生開藥推遲月經避開高考的那幾天。

其實這個病例處理是沒有什麼原則錯誤的，對於大部分女性來講，的確可以在月經後半周期即月經來潮前的1-2周內使用孕激素來阻止月經來潮。只不過部分女性高考時太緊張，導致下丘腦垂體激素分泌異常，卵巢分泌激素也隨著異常，可能出現卵泡發育異常、無排卵或者卵泡黃素化未破裂，這個病例我覺得我們使不使用孕激素都會導致異常子宮出血。

對於要求月經期避開高考的患者，我建議我們至少提前1到2個月經周期使用口服避孕藥或者孕激素來調整月經周期，而不是臨時抱佛腳。當然病例5的患者如果陰道流血少可以繼續口服孕激素，如果陰道流血如平素月經量直接停用孕激素，如果陰道流血多於平素月經量可以停用孕激素並加用抗纖溶葯。

其實對於這些臨時抱佛腳的女性，我在門診一般都是說服教育，拒絕給予性激素藥物治療的，大部分女性還是聽從我的意見不使用性激素類藥物干預，如果有痛經的女性，可以開具治療痛經（如芬必得等）的藥物處方在來月經前備用。實在不聽我的要開藥物延遲月經的，我一般會和這些女性說：我是專業的但不是專家，而我隔壁診室的老王是專家，你們可以去看我們醫院的專家的門診，這招我屢試不爽，大家可以試試，一不小心透露了絕招，希望我的後輩不要學會這個絕招來對付我哦，呵呵！

可以結尾了，以上內容，僅僅代表個人觀點，如有不正確的地方，歡迎大家討論指正，本人一定虛心接受。

【1】庄廣倫.輔助生殖技術中的月經周期與卵巢周期的新理念．國際生殖健康/計劃生育雜誌．2012．31(5)：330-331.

【2】Burger HG，Hale GE，Denners rein L，et a1．Cycle and hormone changes during perimenopause：the key role 0f ovarian function [J]．Menopause，2008，15(4 Pt 1)：603-612.

【3】田秦傑;黃禾.異常子宮出血專題討論——異常子宮出血的定義、命名、分類與診斷．實用婦產科雜誌．2016．32(12)：881-883.

【4】張以文.FIGO關於月經異常相關術語的共識和異常子宮出血病因的新分類系統．國際婦產科學雜誌．2013(2)：105-107.

【5】張以文.功能失調性子宮出血的分類及處理．中華婦產科雜誌．2007．42(4)：283-284.

【6】張琴芳;張英;王會鳳;楊梅麗 ．左炔諾孕酮宮內緩釋系統對女性生殖激素水平的影響．中華婦產科雜誌．2006．41(11)：774-775.

【7】Zhu P，Liu X，Luo H ，et a1.The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterme on human endometrial oestrogen and progesterone receptors after one year of use.Hum Reprod，1999，14：970-975．

【8】Barbosa I．Olsson SE．Odlind V ．et a1.Ovrian function after seven years use of a levonorgestrel IUD.Adv Contracept．1995．11：85-95．

作者介紹

柳先廉東莞市第三人民醫院生殖中心副主任醫師，華中科技大學同濟醫學院碩士研究生，東莞市醫學會婦產科分會婦科內分泌組秘書。

在婦科腫瘤、陰道子宮發育異常、月經紊亂等領域有較深的造詣，並能熟練運用陰道超聲、宮腔鏡及腹腔鏡診治婦科各種疑難雜症。經常受邀在全國多種學術會議上講課及參與學術討論。近10年來主攻女性生殖內分泌、不孕不育和輔助生殖技術等，並於2007年～2010年華中科技大學同濟醫學院從事多囊卵巢綜合征的人類輔助生殖的相關研究。熟練掌握月經紊亂、輸卵管因素、宮頸因素、子宮內膜異位症等各種原因所致的不育不孕症的診治方案，在不孕症治療及輔助生殖技術領域具有較高造詣。2011年在南方醫科大學附屬南方醫院進修生殖醫學，2016年在中山大學附屬醫院進修。到2016年底共承擔及參與省級、市級科研項目7項並獲得東莞市科技進步一等獎，發表專業文章10餘篇。

聲明：

文章系本平台授權發布，未經許可禁止轉載，當然歡迎您分享到朋友圈!

推薦閱讀：