【研究】吲哚美辛促髓鞘再生 逆轉多發性硬化症

隨著現在全球範圍內約有250萬人受多發性硬化疾病影響，研究此類疾病的治療藥物也迫在眉睫。近日，有研究發現吲哚美辛可以促髓鞘再生，以此來逆轉多發性硬化症，此次研究表明吲哚美辛的關鍵作用機製取決於GSK3β活性和β連環蛋白磷酸化的過程，下面來看下具體詳情。

2015年8月，國外一項新發布的神經分子生物學研究表示吲哚美辛可以改善多發性硬化（multiple sclerosis）患者的髓鞘病變，同時增強內源性髓鞘再生過程。多發性硬化是最常見的中樞神經系統（Central nervous system，CNS）退行性疾病，其主要特徵表現為炎性脫髓鞘病灶和軸突損失，並最終可導致癱瘓。髓鞘通常可以再生，但在慢性疾病階段其生長過程大多受到限制。儘管當前多數免疫調節療法可以減少疾病進展進程，但並不能完全防止其複發。因此，促進髓鞘再生等神經保護和修復機制，是對多發性硬化疾病治療的一個十分具有吸引力的治療策略。先前的研究顯示，Wnt/β-catenin的分子信號通路可能有助於改善多發性硬化受損的髓鞘病變。此次新的分子生物學研究揭示非甾體抗炎葯中的吲哚美辛可以調節Wnt /β-catenin的通路，誘導髓鞘的分化和髓鞘再生。

多發性硬化是一種腦和脊髓神經細胞表面由於斑塊形成而影響神經功能的退行性疾病，在全球範圍內約有250萬人受其影響。在很多病例中，多發性硬化的癥狀包括各個階段的癱瘓。多發性硬化是由於反覆的炎症破壞神經纖維表面的髓鞘以及神經元表面的多塊區域，最終導致僅剩下瘢痕組織（硬化）。這將導致該區域的神經傳導減慢或者阻滯。當前這種病仍舊是慢性的和不可治癒的，治療的結果具有多變性和不可預知性。多發性硬化屬於自身免疫介導的疾病，其主要原因為人體內發生誤導性的免疫應答，引發少突膠質細胞和髓鞘病理性改變。其病理性特徵表現為多灶性脫髓鞘病灶，炎症浸潤，軸突損傷和減少數字和少突膠質細胞的損失。髓鞘軸索損傷和損失是多發性硬化患者慢性神經功能缺損的根本原因。脫髓鞘的軸突特別容易受到損傷，包括受到免疫系統攻擊或髓鞘營養缺乏。免疫抑制治療能夠降低複發的數量和延遲複發緩解型多發性硬化的進展，可以一定程度上阻止疾病進展，但最終還是不能改善臨床癥狀。然而，動物研究表明髓鞘再生可能導致神經功能恢復和臨床癥狀改善。因此，多發性硬化患者可能受益於免疫抑制治療結合促進髓鞘再生的治療策略組合。

吲哚美辛是一種能夠穿透血腦屏障的非甾體抗炎葯，其藥理作用的主要機制是減少前列腺素的合成。並且，吲哚美辛可以通過β連環蛋白的降解增加而抑制Wnt /β-catenin的信號通路。吲哚美辛促進髓鞘體外少突膠質細胞的分化，通過與β連環蛋白競爭的共活化劑競爭，防止β-catenin和靶基因的活化，從而抑制Wnt /β-catenin信號通路。此外，吲哚美辛可以增強小腦的髓鞘形成，並加速髓鞘再生。因此，吲哚美辛的主要作用機制體現以下兩個方面。一方面，吲哚美辛誘導少突膠質細胞祖細胞的分化和成熟，同時抑制的Wnt /β-catenin信號傳導信號通路的介導。另一方面，吲哚美辛可以通過增加GSK3β活性和β連環蛋白磷酸化而介導神經再生。此項研究對吲哚美辛功能的揭示可以促進治療多發性硬化症更有效的和新的治療策略的發展，促進髓鞘再生。

此次研究表明吲哚美辛的關鍵作用機製取決於GSK3β活性和β連環蛋白磷酸化的過程。吲哚美辛及同類藥物的研究可能預示著將來以提高多發性硬化患者內源性髓鞘再生能力為主要策略的新型多發性硬化治療方案的發現。同時，此次研究的新型證據表明，吲哚美辛作為一種可以快速穿透血-腦屏障的小分子非甾體抗炎葯，可經由GSK3β的調製促進少突膠質細胞的成熟，加速髓鞘分化活性和髓鞘再生。綜上所述，吲哚美辛的成功使用將來可能成為以提高患者內源性髓鞘再生為目標，治癒多發性硬化的一個極為有前途的治療方案。

作者：金森水

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