卵巢儲備功能減退診療1例

作者：吳潔

單位：南京醫科大學第一附屬醫院

江蘇省人民醫院

江蘇省婦幼保健院

來源：中國生殖內分泌網

本期病例由南京醫科大學第一附屬醫院吳潔教授整理

【病歷資料】XX 女性 34歲

1、主訴：月經周期縮短半年，未避孕未孕近2年。

2、現病史：既往月經規律，初潮14歲，周期28-30天，經期5-7天。近半年月經周期變短，周期21-24天，經期3天，量偏少，末次月經：2015.05.25；且夫妻雙方規律性生活，未避孕兩年未孕（男方精液檢查正常）。內分泌指標測定：基礎卵泡刺激素（FSH）16 IU/L，黃體生成素（LH）6.8IU/L，雌二醇（E₂）212pmol/L，催乳素（PRL）及睾酮（T）在正常範圍，抗苗勒管激素（AMH）1.1ng/mL。盆腔超聲檢查示：雙側竇卵泡數（AFC）3+3枚。在當地醫院予以中藥調理數月，2014年11月雙側輸卵管碘油造影（HSG）檢查，示雙側輸卵管通暢，最近行克羅米芬促排卵2個周期，有優勢卵泡未孕。3、既往史：體鍵，否認肝炎、結核等傳染病史，否認高血壓、糖尿病等病史，否認手術史、外傷史，否認藥物過敏史及家族遺傳病史。4、月經婚育史：初潮14歲，5-7/28-30天，量中，無痛經。25歲結婚，配偶健康。生產史：1-0-1-1，於7年前足月分娩一女嬰，體鍵；3年前末次人工流產一次。要求生育二胎未避孕2年未孕，半年來月經周期變短，周期21-24天，經期3天。5、家族史：父母健在，否認家族性疾病及遺傳病史。6、體格檢查：BP：130/90mmHg，P:82次/分，R：18次/分，T:36.5℃，BMI：22.85 kg/m²，發育正常，營養良好，全身皮膚無出血點，無色素沉著，瞼結膜紅潤，甲狀腺不大，觸診（-），乳房發育正常，余無異常。7、婦科檢查：外陰：經產式；陰道：通暢，無血跡；宮頸：光滑；子宮：前位，常大，質地中等，外形規則，無壓痛，活動良好；附件：未及包塊，無壓痛。8、輔助檢查：1）2013.06生殖激素檢測：FSH 12.1mIU/mL，LH 6.3 mIU/mL，E₂65.0pg/ml；2015.05 FSH 16 IU/L，LH 6.8IU/L，E₂212pmol/L，AMH）1.1ng/mL。2）2015.05盆腔B超：子宮大小：74mm×52mm×46mm， 內膜：7.0mm，回聲均勻；右卵巢大小：34 mm×24×19 mm；左卵巢大小：30 mm ×25mm×22mm；AFC3+3枚。3）甲狀腺功能檢查：遊離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）5.46pmol/l，遊離甲狀腺素（FT4）16.72pmol/l，促甲狀腺激素（TSH）2.12mIU/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）60IU/mL。9、診斷：1）卵巢儲備功能減退；2）繼發不孕；3）AITD？10、診療情況：1）調整月經周期：孕激素後半期周期治療，調整月經周期4個月，並曾經口服避孕藥治療2個周期。2）誘導排卵：應用克羅米芬促排卵2個周期，有優勢卵泡生長，未孕。11、下一步將採取的治療方法1）Vit E 100g口服 每日兩次；輔酶Q10 300-500mg 口服 每日一次；DHEA 50-75mg 每日一次；2）行「促排卵+IUI」2~3個周期，必要時考慮行IVF-ET；3）監測甲功，注意TSH變化，必要時補充左旋甲狀腺素。

　 吳潔，南京醫科大學第一附屬醫院、江蘇省人民醫院/江蘇省婦幼保健院婦產科主任醫師，醫學博士，教授，博士生導師。1997年-1998年赴日本醫療研修，2006年-2008年在美國耶魯大學做訪問學者及博士後研究，2012年在美國哈佛大學做高級訪問學者。江蘇省預防醫學會婦女保健專業委員會主任委員，中華醫學會婦產科學分會絕經學組委員、中華醫學會婦產科學分會內分泌學組委員、美國內分泌學會會員，江蘇省「333工程」領軍人才、江蘇省「135工程」醫學重點人才、南京高層次留學人員；《生殖醫學雜誌》常務編委、《中國計劃生育學雜誌》、《中國骨質疏鬆雜誌》與《南京醫科大學學報》等雜誌的編委及國內外多個雜誌的審稿專家。目前主持國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金等在研課題8項，獲江蘇省科技進步二等獎、江蘇省衛生廳新技術引進獎等多個獎項，發表論文100餘篇，SCI收錄40餘篇，參編著作多部。

【專家點評】西安交通大學第一附屬醫院 呂淑蘭教授

　　卵巢儲備功能是指卵巢內儲留卵子的質量及數量，又稱卵巢儲備（ovarian reserve），直接反映卵巢的功能，是衡量女性生育潛能的重要指標。卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve,DOR）是指由於年齡、遺傳因素、醫源性因素（如手術、放療和化療等）所導致的卵巢內存留卵子的質量和數量下降，以致影響了生育潛能，造成生育力低下。主要包括與年齡相關的生理性卵巢儲備功能降低和與年齡無關的非生理性卵巢儲備功能降低。35歲以下，不明原因出現卵巢功能減退；有明確病因的如,卵巢手術或疾病屬於後者。DOR的高危人群包括：35歲以上、有遺傳因素（染色體和基因缺陷）、FMR1攜帶者、有早絕經的家族史、患可能導致卵巢損傷的疾病（如子宮內膜異位症及盆腔感染）、有卵巢手術史、化療史、盆腔放療史、吸煙等。

　　2015年ACOG最新專家共識推薦：對於35歲以上、嘗試受孕6個月而沒有受孕的女性，以及有卵巢儲備功能降低風險的女性（如既往接受過性腺毒藥物治療，盆腔放療等）以及卵巢手術治療內異症的女性，應該行卵巢儲備功能測定。

　　目前常用於檢測卵巢儲備功能的方法有：基礎的FSH+雌二醇水平；抗苗勒氏管激素（AMH）；經陰道超聲檢測竇卵泡計數（AFC）；氯米芬刺激試驗 (CCCT)； FSH刺激試驗 (FSH challenge test)；GnRHa刺激試驗 (GAST)。 其中，將AMH（〈0.5~1.1ng/ml）結合AFC (5~7個)作為評價卵巢儲備功能靈敏度和特異度最好的兩個指標，如不能檢測AMH，AFC結合FSH〉10U/L為最佳預測指標。需要強調的是，即使卵巢儲備功能結果較差，也不能完全排除受孕的能力，更不能作為放棄不孕治療的依據。 卵子質量最好的標記物是年齡，女性的年齡和卵巢儲備功能檢測對於治療方案的制定非常重要。如果檢測結果提示卵巢儲備功能減退，應告知其妊娠機會可能減少，最好儘快地積極嘗試妊娠而決不是等待，「今天總比明天好」。與同齡女性相比，卵巢儲備功能減退的女性通常卵泡數量下降，生育力也因此降低。

　　本例患者，年齡34歲，未避孕不孕2年，月經周期縮短半年。基礎卵泡刺激素（FSH）16 IU/L，雌二醇（E?）212pmol/L，抗苗勒管激素（AMH）1.1ng/mL，雙側卵巢竇卵泡數（AFC）3+3枚，均提示卵巢儲備功能減退。診斷明確：繼發不孕；卵巢儲備功能減退。促甲狀腺激素（TSH）2.12mIU/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）60IU/mL ，AITD的診斷需進一步觀察。BP：130/90mmHg，需要明確有否高血壓。

治療策略：

　　該患者丈夫精液正常，HSG顯示雙側輸卵管通常，BMI：22.85 kg/m2，接下來應在給與Vit E 100g口服 每日兩次；葉酸0.4 mg 口服 每日一次的同時鼓勵患者積極治療。

　　1. 預處理及目的：①GH：4~24IU/qd or qod,可增加顆粒細胞上LH受體和卵巢芳香化酶的活性，改善卵泡募集及子宮內膜的容受性。②雄激素; DHEA 50-75mg 每日一次,可促進顆粒細胞增殖，增加竇前卵泡和竇卵泡的數量，刺激早期卵泡的生長。③雌激素：前一周期黃體期開始，如戊酸雌二醇2mg口服 一日兩次，用至月經第三天。可抑制FSH，上調顆粒細胞FSH受體，增加顆粒細胞對FSH的敏感性，促使卵泡同步生長。④ COC：可改善早卵泡期卵泡發育的同步性。⑤中藥輔助。

　　2.誘導排卵方案：目前認為，對於DOR患者常規方案均未有顯著的效果，但是，針對每個個體方案的調整還是非常有意義的。該患者曾行克羅米芬促排卵2個周期，有優勢卵泡未孕，但不知是否有成熟卵泡並排出？如有成熟卵泡並排除，未孕。接下來仍可用CC+HCG促排+IUI，如無成熟卵泡，則可選擇使用①CC+HMG+HCG;LE+HMG+HCG;HMG+HCG; ②MPA+HMG+HCG。

　　3.助孕方法可採用：①自然受孕；②IUI; ③IVF-ET

　　患者的血壓，需在治療過程中加以注意。

　　目前對於備孕期和早孕期TSH的目標值是0.1mU/L-2.5 mU/L。如果TSH大於10 mU/L，必須藥物治療；如TSH在4 mU/L -10 mU/L之間並伴有TPO抗體陽性，也需藥物治療；如TSH在2.5 mU/L-4 mU/L之間，抗體陰性不需用藥，但如抗體陽性也用藥治療。該患者促甲狀腺激素（TSH）2.12mIU/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）60IU/mL，故在助孕治療中需密切監測甲功，注意TSH變化，必要時補充左旋甲狀腺素。

　　卵巢儲備功能是近年來研究的熱點，因其和生育與不孕症診治關係密切而日益受到人們的關注。尤其我國「二胎」政策的開放，要求生育的DOR病人會有大幅度增加，在治療過程中，獲得成熟的卵子是成功的關鍵，而促排的效果主要取決於卵巢的反應性。DOR屬於卵巢低反應，目前還沒有成熟的固有方案，積極的個體化治療是核心，促排治療盡量採用微刺激、自然周期方案，同時醫生在採用何種治療方案也需根據患者年齡及檢查結果綜合判斷，並結合不孕症夫婦的意願來決定，最終目的是讓DOR患者滿意抱回寶寶。

【專家點評】北京協和醫院 田秦傑教授

　　根據本患者的年齡（34歲）、月經周期改變（縮短）、生育力下降（未避孕未孕近2年）、輔助檢查（2次基礎FSH 升高>10mIU/mL，E2升高、AMH降低、AFC減少），診斷為卵巢儲備功能減退（DOR）。患者希望生二胎，需要積極治療；除補充Vit E 、輔酶Q10 、DHEA外，建議複查丈夫精液，繼續檢測排卵，患者HSG檢查已超一年仍未孕，必要時儘早行腹腔鏡加宮腔鏡檢查，明確病因與診斷，術後考慮積極輔助生殖（根據情況選擇IUI或IVF-ET）。

　　此外，AITD方面，建議複查抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和TSH，明確診斷，必要時補充左旋甲狀腺素。

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