絕經激素治療的現代觀點

絕經對女性健康影響重大。一方面絕經過程中伴發的相關癥狀會明顯影響婦女的生活質量，不僅對其本人，而且對其家人、對其周圍其他人員也會產生影響; 另一方面在圍絕經期萌芽的退化性疾病，如心腦血管疾病、骨質疏鬆等，還會影響婦女老年階段的生命健康。中國社會正日趨老齡化，目前女性一生在絕經後的時間已佔其生命的三分之一，我國絕經後總人口已逾2 億，超過世界上絕大多數國家的總人口數。因此絕經問題越來越受到重視。絕經的本質是卵巢中的卵泡耗竭或接近耗竭，由此引發的雌激素水平低落是絕經相關問題的根本原因。為解決絕經相關的近期癥狀問題及遠期的退化性疾病問題，絕經相關的激素替代治療( HＲT) 就應運而生。HＲT 也曾被稱做激素補充治療，目的是強調所補充的激素劑量只是為了「補充」不足，而非為了「替代」年輕時雌激素的所有作用。自2013 年起國際上新發表的指南中將該名詞更新為絕經激素治療( menopausal hormone therapy，MHT) 。考慮到人體內激素的多樣性，因此「絕經激素治療」這樣的名稱更為恰當。從「激素替代治療」到「激素補充治療」再到「絕經激素治療」，反映了對該療法認識的進步。在本文的後續部分，將統一採用「絕經激素治療( MHT) 」。

MHT 從上世紀40 年代誕生到現在已有七十餘年的歷史，其發展可謂歷經坎坷，經歷了數次大起大落，人們對其的認識變化很大，尤其是近十餘年，現將目前該領域的主要觀點進行歸納陳述。

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MHT 是一種醫療措施，應在有適應證且無禁忌證時方可應用

MHT 的最初治療目的就是為了緩解絕經相關癥狀。MHT 治療絕經相關癥狀療效良好，或稱為療效奇佳亦不過分。絕大多數患者可以在應用的初期就得到癥狀的迅速緩解，因此該療法從問世之日起就得到了迅速的認可和推廣。後來大量觀察性研究進一步發現，MHT 不僅可以緩解圍絕經期癥狀，還可以有預防骨質疏鬆症和心血管疾病等益處。由於對其的過高預期，在歷史上該療法在美國等地曾經有一定程度的濫用，有些婦女會在沒有適應證的情況下自行應用。凡事物極必反，因而也就有了本世紀初的MHT大挫折，標誌性事件是2002 年7 月美國婦女健康( Women"s Health Initiative，WHI) 研究的第一批數據公布。當時研究者的初步結論是MHT 不能預防心血管疾病，同時還增加了乳腺癌風險; 同時美國醫學會( The Journal of the American Medical Association，JAMA)雜誌編者還發了「MHT 弊大於利」的編者按，一時間MHT 被視為洪水猛獸。雖然WHI 研究給MHT領域帶來了很多困擾，但也提供了一個重新審視、正確認識MHT 的契機。十餘年過去了，目前在絕經領域諸多方面都有了重大進展，很多方面已經達成了國際共識。

關於MHT 的定位，目前全球基本統一，均強調MHT 的基本定位是一種醫療措施，確切地說是針對女性因卵巢功能衰退、性激素不足所導致的健康問題而採取的一種臨床醫療措施。既是醫療措施，必有其相應的適應證和禁忌證。

MHT 的適應證中國的《絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南( 2012) 》( 簡稱: 「中國2012 指南」) 明確提出，MHT 的適應證包括三條: 潮熱、出汗等絕經相關癥狀( 指全身癥狀) ; 泌尿生殖道萎縮相關的問題( 指局部癥狀) ; 低骨量及骨質疏鬆症。除了中國指南，其他指南很少有這麼明確寫出適應證的。比較國際上的各主要指南發現: 關於第1 點，各指南是普遍一致的，均同意把絕經相關癥狀作為MHT 的適應證，甚至在北美絕經學會( NAMS) 的指南中將之作為唯一的適應證。在《國際絕經學會對絕經激素治療及中年女性健康預防策略的2013 版最新建議》( 簡稱: 「IMS2013 最新建議」) 中提到，MHT 是治療絕經相關血管舒縮癥狀的最有效的方法。關於第2點，各指南也是一致的，即僅有泌尿生殖道局部問題時應採取泌尿生殖道的局部治療。關於第3 點，低骨量及骨質疏鬆症，實際上在不同指南中是有差異的。

國際上主流的觀點，包括「IMS2013 最新建議」及《關於絕經激素治療的全球共識聲明》( 簡稱: 「全球共識」) 中，均支持把骨骼問題作為MHT 的一個適應證。例如在「IMS2013 最新建議」中是這樣描述的:「對於具有骨折危險因素且60 歲以下或絕經10 年內的絕經後女性，MHT 可以考慮作為預防和治療骨質疏鬆症相關骨折的一線方法」。但NAMS 在其最近發表的指南中，並不同意將骨骼問題作為MHT 的一個適應證，他們認為若沒有絕經相關的全身或局部癥狀，僅是骨骼的問題，應首選針對骨骼的其他治療如阿倫膦酸鹽。NAMS 的這種保守態度，主要與其在WHI 研究中受到的挫折有關，或者與其長期廣泛應用，且至今仍在北美廣泛應用的醋酸甲羥孕酮這樣不太好的孕激素有關。

MHT 的禁忌證關於禁忌證，在中國指南中也是明確列出，計8 項: ①已知或懷疑妊娠; ②原因不明的陰道流血; ③已知或可疑患有乳腺癌; ④已知或可疑患有性激素依賴性惡性腫瘤;⑤患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病( 最近6 個月內) ; ⑥嚴重肝腎功能障礙;⑦血卟啉症、耳硬化症; ⑧已知患有腦膜瘤( 禁用孕激素) 。歸納起來，無非是要明確診斷並排除本身與雌激素或孕激素有關的疾病。血栓是目前MHT 仍無法完全迴避的一個風險，因此，對於活動性血栓患者，無論是靜脈血栓還是動脈血栓，均是MHT 的禁忌證。

慎用情況在中國的指南中，除了適應證和禁忌證，還列出了慎用情況，如子宮肌瘤; 子宮內膜異位症; 子宮內膜增生史; 尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓; 有血栓形成傾向; 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血症; 系統性紅斑狼瘡; 乳腺良性疾病; 乳腺癌家族史。慎用情況並非禁忌證，是可以應用MHT的，但是在應用之前和應用過程中，應該諮詢相應專業的醫生，共同確定應用MHT 的時機和方式，同時採取比常規隨診更為嚴密的措施，監測病情的進展。禁忌證、慎用情況並非一成不變，隨著認識的進步，某些疾病可能會從禁忌證中剔除。例如，在我國的最初指南中( 2003 版、2006 版) ，曾把系統性紅斑狼瘡視為禁忌證，但後來發現，當系統性紅斑狼瘡病情平穩時並非MHT 的禁忌，因此在後來的2009版、2012 版指南中均將系統性紅斑狼瘡定為MHT 的慎用情況。

1. 4 患者的主觀意願與其他治療不同的是，在確定是否選擇MHT 時，我們還非常強調患者的意願。必須在患者有適應證、無禁忌證的基礎上，同時患者有主觀願意時方可應用; 若患者主觀上不願意，且無法說服，即使有適應證且無禁忌證，也不考慮應用。

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MHT 的利弊評價

MHT 的主要目的是緩解絕經相關癥狀，同時希望能夠減少相關的老年退化性疾病，並且不增加其他疾病的風險。這些可以歸納為MHT 的主要關注。評價MHT 的利弊也需從這些主要關注著手。

絕經相關癥狀非常明確的是，對於絕經相關的血管舒縮癥狀，全身應用MHT 是諸多治療方法中最有效的方法，尤其是對於中重度癥狀的患者。對此，迄今為止，甚至沒有1 篇文獻有不同的結論。雖然針對血管舒縮癥狀還有其他的多種治療方法，如選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑製劑、可樂定、加巴噴丁等輔助和替代藥物、中藥、植物葯等，但這些方法的有效性無一可與MHT 相媲美，且在不同的研究中有著不一樣、甚至截然相反的研究結果。對於泌尿生殖道萎縮癥狀，陰道局部應用雌激素可以明顯改善。其他絕經相關主訴如關節肌肉痛、抑鬱、睡眠障礙和陰道萎縮等，也可以在MHT 期間得到改善。對於有絕經相關癥狀者，應用MHT 可以明確提升總體生活質量，包括軀體健康改善和情緒健康改善，這一點也是其他任何治療方法無法比擬的。

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骨質疏鬆症對於骨質疏鬆症，MHT 確定有效，並且是效價比最高的一種方法。這一點從上世紀80年代就得到了證實，並且迄今所有研究的結論均一致。MHT 能有效預防絕經引起的骨轉換加速和骨丟失，可以降低包括脊柱和髖部在內的所有骨質疏鬆症相關的骨折發生率，甚至對並非骨折高危的女性也有預防作用，對於已經有過骨折的人也有預防再次骨折風險的作用。對於具有骨折危險因素且60 歲以下或絕經10 年內的絕經後女性，MHT 可以考慮作為預防和治療骨質疏鬆症相關骨折的首選一線方法。綜合考慮患者的獲益和風險，不推薦60 歲以後單純為預防骨折而開始使用MHT。因此，60 歲以後以預防骨折為唯一目的而決定是否繼續MHT 時，應該考慮MHT 的特定劑量和用藥途徑可能存在的長期獲益和風險，並與其他非激素療法進行比較。

心血管疾病絕經本身是絕經後女性心血管疾病的獨立危險因素。MHT 通過改善血管功能、血壓、胰島素抵抗、脂蛋白譜，從而改善冠心病的危險因素，能夠明顯降低2 型糖尿病和心血管疾病的危險。MHT 對心血管疾病的影響主要與啟動的時機有關。

目前認為，對於60 歲以下、處於絕經近期( 「窗口期」)且無心血管疾病跡象的女性，啟動單純的雌激素治療可以降低冠狀動脈心臟疾病的發病率和死亡率。雖然雌－孕激素聯合應用的證據不如單用雌激素充分，但很可能對這些60 歲以下女性也具有心臟保護作用。60 歲以上的婦女是否繼續MHT，可以根據總體的獲益－ 危險分析決定，不過60 歲以上女性應用MHT 的長期隨機對照研究資料較少。在45 歲以前自然絕經或人工絕經的女性，患冠心病的風險更大; 對於這些女性而言，MHT 維護心血管健康的作用更顯必要。由於存在應用的「窗口期」，即不是任何時候啟動MHT 都可以對心血管系統有益，不推薦僅僅為預防冠心病使用MHT。健康的生活方式對心血管疾病的預防有很好的幫助，包括: 戒煙，限酒，飲食控制，減輕體重，降低血壓，控制血糖及血脂。孕激素對於心血管疾病風險也有影響。如需要加用孕激素保護子宮內膜，屈螺酮、地屈孕酮、天然孕酮與其他種類的孕激素相比，對心血管的不良作用更少，相對更安全。

乳腺癌乳腺癌與絕經後MHT 的相關程度還存在很大爭議。目前的觀點是MHT 後即使有乳腺癌風險增加，這個增加的風險也是很小的( 每年少於0. 1%，或者說，使用1 年每1000 人中增加的乳腺癌小於1 人) ，小於一般生活方式，如體育活動少、肥胖和飲酒所帶來的風險。這還是對白人婦女採用醋酸甲羥孕酮的數據，相對於乳腺癌自然風險是白人婦女約1/6，且乳腺癌的發生高峰在絕經前的亞洲婦女，增加的乳腺癌風險就更低了。MHT 後的乳腺癌風險主要與應用的孕激素有關。微粒化孕酮或地屈孕酮可能比人工合成的孕激素致乳腺癌風險更低，不過還需進一步積累資料。MHT 後的乳腺癌風險與用藥的時間長度也有關。根據WHI 的資料，即使採用的是醋酸甲羥孕酮這樣對乳腺不利的孕激素，在治療的最初5～7 年內也不會增加乳腺癌風險。替勃龍可能比經典的雌－ 孕激素治療時乳腺癌風險低。以上探討的都是健康人MHT 時發生乳腺癌的風險。對於已經患有乳腺癌的患者，目前的證據一致支持不可以應用MHT，包括替勃龍在內。

子宮內膜癌雖然在歷史上子宮內膜癌曾經是絕經後婦女激素治療時的風險，但自從給有子宮的婦女在補充雌激素的同時添加孕激素後，子宮內膜癌就不再是問題了。序貫方案與連續聯合兩種方案相比，後者可以提供更好的子宮內膜保護。連續聯合應用雌孕激素，子宮內膜增生和癌變的發病率較正常人群更低。

靜脈血栓栓塞和缺血性卒中這兩種風險是口服MHT 時無法規避的風險，所幸在60 歲以前這兩種疾病風險很小。採用經皮雌激素可以避免口服MHT的風險，作用機制是避免了肝臟首過效應。因此，對於高風險女性，在治療前應充分個體化諮詢; 若確實需要進行MHT，應考慮經皮給葯治療。劑量可能也有一定的關係。低劑量時增加的風險小。另外，在亞洲婦女中，MHT 相關的靜脈血栓栓塞發生率很低。

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合理MHT 方能達到療效最優和風險最低

MHT 並非一成不變，不存在給予標準女性的標準MHT 療法，其風險和獲益在個體中變化很大，在上一部分探討MHT 的利弊時，實際上已經在反覆滲透一個觀點: 需要合理應用MHT，方能達到療效最優、風險最低。近十餘年在這方面有非常大的進展。合理應用MHT 包含的內容很多，但其中最為重要的應該包括用藥時機的選擇( 「窗口期」) 、個體化的藥物選擇和定期檢查和監測。

窗口期所謂「窗口期」就是適合進行治療的時間段。在MHT 領域中特指對絕經早期有癥狀的中年婦女進行MHT，會形成一個對心血管和神經系統的長期保護作用的時間段。一般為絕經10 年之內或60 歲以前。對於WHI 研究再分析時發現，啟動MHT 的年齡以及距絕經的時間對心血管疾病風險有著截然不同的影響。對於60 歲以下、絕經10 年以內的女性，MHT 可以降低心血管疾病的發生並減少全因死亡率;但對於70 歲以上絕經20 年以上的女性，則會增加心血管疾病的發生及相應地因心血管疾病需要住院等處理的幾率。雖然具體的藥物種類對心血管疾病的風險也是有影響的，但相比較而言，用藥時機對風險的影響是最大的。

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個體化個體化是MHT 時最重要的原則，貫穿於MHT 的全過程中。需要根據個體的生活質量、健康優先和個體風險因素等方面進行綜合考慮，如根據患者的年齡、絕經年限、有無子宮，以及靜脈血栓、卒中、缺血性心臟病和乳腺癌的風險等，選擇患者最恰當的治療方案、具體的藥物種類、用藥途徑和藥物劑量。例如有子宮的婦女，在補充雌激素的同時應加用孕激素; 但無子宮的婦女，一般則無需添加孕激素。

再如對於圍絕經期的女性，通常選擇可產生月經樣撤血的雌孕激素序貫治療方案; 而絕經後的女性則選擇雌孕激素連續聯合方案或者替勃龍。還需要根據患者的治療目的和個體的安全性考慮，選擇恰當的治療期限。例如對於骨骼保護而言，需要相對較長的時間; 而只是為緩解絕經相關的潮熱出汗癥狀，則需要的時間相對較短。雖然有多種藥物可供MHT 選擇，但並不存在一個對所有患者都最優的藥物或方案。因此，我們應該為患者根據其個人的情況選擇最適合的方案，即個體化。

定期檢查和監測這是保證MHT 能夠長期安全應用的重要前提，並且定期複診才能最大程度地提高患者的依從性。而且可以說，督促患者定期體檢帶來的益處並不亞於補充雌激素本身給患者帶來的益處。一般建議在治療期間應至少每年進行1 次個體化受益－ 危險評估，評估的內容與啟動治療時相仿，也與每人每年應該接受的常規健康體檢內容相仿。根據評估情況決定療程長短，並決定是否繼續應用。根據現有的循證醫學證據，沒有必要對MHT 持續時間進行限制，只要評估結果是獲益大於風險，即可繼續給予MHT。如果在基線時存在某些特殊情況，必要時可以提高檢查的頻率。

合理MHT 的內容非常豐富，在此並不能一一而足。中華醫學會婦產科學分會絕經學組綜合了國內MHT 領域的眾多資深專家的經驗和建議後編輯成文了《絕經相關激素補充治療的規範診療流程》，從接診、診療和隨診等多個步驟進行了規範，對臨床操作有重要的指導性意義。具體過程請參照該文操作。

MHT 應在有適應證、無禁忌證且患者有意願的前提下，在治療窗口期開始啟動，個體化的選擇合理的治療方案和相應藥物，會給女性帶來長期的對骨骼、心血管系統和神經系統的保護作用。在全面提升婦女生活質量的同時，提高生命健康。

單位：中國醫學科學院北京協和醫學院

來源：實用婦產科雜誌

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