內分泌治療前列腺癌

早在1941年，Huggins和Hodges發現了手術去勢(手術切掉雙側睾丸，消除睾酮來源)和雌激素可延緩轉移性前列腺癌的進展，並首次證實了前列腺癌對雄激素去除的反應性。前列腺細胞在無雄激素刺激的狀況下將會發生凋亡。任何抑制雄激素活性的治療均可被稱為雄激素去除治療。

雄激素去除主要通過以下策略：①抑制睾酮分泌：手術去勢或藥物去勢(黃體生成素釋放激素類似物，LHRH-A)；②阻斷雄激素與受體結合：應用抗雄激素藥物競爭性阻斷雄激素與前列腺細胞上雄激素受體的結合。其他策略包括抑制腎上腺來源雄激素的合成，以及抑制睾酮轉化為雙氫睾酮等。最近新開發和應用的雄激素生物合成抑製劑醋酸阿比特龍又為內分泌治療增添了新的藥物和治療方法。

目前臨床內分泌治療的方案主要包括：①單純去勢(手術或藥物去勢Castration)；②單一抗雄激素治療(AAM)；③雄激素生物合成抑製劑；④最大限度雄激素阻斷(MAB)；⑤根治性治療前新輔助內分泌治療(NHT)；⑥間歇內分泌治療(IHT或IAD)；⑦根治性治療後輔助內分泌治療(AHT)。

1.內分泌治療適應證：

(1)轉移前列腺癌，包括N1和M1期(去勢、最大限度雄激素阻斷)。

(2)局限早期前列腺癌或局部進展前列腺癌，無法行根治性前列腺切除術或放射治療(去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療)。

(3)根治性前列腺切除術或根治性放療前的新輔助內分泌治療(去勢、最大限度雄激素阻斷)。

(4)配合放射治療的輔助內分泌治療(去勢、最大限度雄激素阻斷)。

(5)治癒性治療後局部複發，但無法再行局部治療(去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療)。

(6)治癒性治療後遠處轉移(去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療)。

(7)去勢抵抗期的雄激素持續抑制(去勢，雄激素生物合成抑製劑)。(備註：大部分前列腺癌對去勢治療敏感，但隨著內分泌治療時間的延長，前列腺癌會對去勢治療變得不敏感，稱為去勢抵抗，這時需要對雄激素進行持續抑制來進行治療)

2.內分泌治療方法：

①去勢治療(castration)

1)手術去勢：手術去勢，切除雙側睾丸可使睾酮迅速且持續下降至極低水平(去勢水平)。主要的不良反應是對患者的心理影響，因此建議有條件的應該首先考慮藥物去勢。

2)藥物去勢：黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-a)是人工合成的黃體生成素釋放激素，已上市的製品有：亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)。緩釋劑型為1、2、3或6個月注射一次。在注射LHRH-a後，睾酮水平逐漸升高，在1周時達到最高點(睾酮一過性升高)，然後逐漸下降，至3~4周時可達到去勢水平，但有10%的LHRH-a治療患者睾酮不能達到去勢水平。LHRH-a已成為雄激素去除的標準治療方法之一。

由於初次注射LHRH-a時有睾酮一過性升高，故應在注射前2周或當日開始，給予抗雄激素藥物至注射後2周，以對抗睾酮一過性升高所導致的病情加劇(flare-up)。對於已有骨轉移脊髓壓迫的患者，應慎用LHRH-a，可選擇迅速降低睾酮水平的手術去勢。

3)雌激素：雌激素作用於前列腺的機制包括：抑制LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睾丸Leydig細胞功能，以及對前列腺細胞的直接毒性。最常見的雌激素是己烯雌酚，可以達到與去勢相同的效果，但心血管方面的不良反應發生率較高(冠心病發病率增高)，因此，在應用時應慎重。

手術去勢、藥物去勢或雌激素這三種治療方式的患者腫瘤相關的生存率、無進展生存率基本相同。

②單一抗雄激素治療(AntiandrogenMonotherapy，AAM)

1)目的：單一應用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，可以抑制雄激素對前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴的前列腺癌細胞的生長，而且幾乎不影響患者血清睾酮和黃體生成素的水平。

2)適應症：適合於治療局部晚期，無遠處轉移的前列腺癌患者，即T3～4NxM0期。

(3)方法：推薦應用非類固醇類抗雄激素藥物，如比卡魯胺(康士得)150mg口服每日一次。

(4)結果：與藥物或手術去勢相比，總生存期無顯著差異；而且服藥期間，患者的性能力和體能均明顯提高，心血管疾病和骨質疏鬆發生率降低。

③雄激素生物合成抑製劑治療：

前列腺癌接受去勢治療後，體內仍然存在低水平的雄激素，前列腺也可以產生雄激素，醋酸阿比特龍通過抑制雄激素合成途徑的關鍵酶CYP-17，從而抑制睾丸、腎上腺和前列腺癌細胞的雄激素合成。目前用於無癥狀或輕微癥狀的mCRPC患者，或不適合化療的癥狀性mCRPC患者的一線治療，以及化療後有病情進展的mCRPC患者的一線治療。(m代表轉移，CRPC指：去勢抵抗前列腺癌)

④最大限度雄激素阻斷(maximalandrogenblockade,MAB)

1)目的：同時去除或阻斷睾丸來源和腎上腺來源的雄激素。

2)方法：常用的方法為去勢加抗雄激素藥物。抗雄激素藥物主要有兩大類：一類是類固醇類藥物，其代表為醋酸甲地孕酮；另一類是非類固醇類藥物，主要有比卡魯胺(bicalutamide)(商品名：康士得)和氟他胺(flutamide)。

3)結果：合用非類固醇類抗雄激素藥物的MAB與單純去勢相比可延長總生存期3~6個月，平均5年生存率提高2.9%，對於局限性前列腺癌，應用MAB治療時間越長，PSA複發率越低。而合用比卡魯胺的MAB治療相對於單獨去勢可使死亡風險降低20%，並可相應延長無進展生存期。

⑤根治術前新輔助內分泌治療(neoadjuvanthormornaltherapy,NHT)

1)目的：在根治性前列腺切除術前，對前列腺癌患者進行一定時間的內分泌治療，以縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽性率，進而提高生存率。

2)適應證：適合於T2、T3a期。

3)方法：採用LHRH-a聯合抗雄激素藥物的MAB方法，也可單用LHRH-a或抗雄激素藥物，但MAB方法療效更為可靠。新輔助治療時間為3～9個月。

4)結果：新輔助治療可能降低腫瘤臨床分期(例如臨床分期由T2c降至T2a就稱為臨床分期降低)，可以降低手術切緣陽性率和淋巴結浸潤率，降低局部複發率，長於3個月的治療可以延長無PSA複發的存活期，而對總存活期無明顯改善。

⑥間歇內分泌治療(intermittenthormonaltherapy,IHT)

前列腺癌往往是雄激素依賴性的，單子內分泌治療一段時間後，逐漸對激素產生非依賴，從而使得內分泌治療無效。但如果在雄激素缺如或低水平狀態下，適時的補充雄激素，就使能夠存活的前列腺癌細胞獲得抗凋亡性能而繼續生長，從而延長腫瘤進展到激素非依賴期的時間。IHT的優點包括提高患者生活質量，降低治療成本，可能延長腫瘤對雄激素依賴的時間，與傳統內分泌治療相比可能有生存優勢。IHT的臨床研究表明在治療間歇期患者生活質量明顯提高(如：性慾恢復等)。可使腫瘤細胞對雄激素依賴時間延長，而對病變進展或生存時間無大的負面影響。IHT更適於局限性病灶及經過治療後局部複發者。

1)IHT的治療模式：多採用MAB方法，也可用藥物去勢(LHRH-a)，如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，或醋酸環丙孕酮(CPA)。

2)IHT的停止治療標準：國內推薦停葯標準為PSA≤0.2ng/ml後，持續3~6個月。

3)間歇治療後重新開始治療的標準：目前國內推薦當PSA>4ng/ml後開始新一輪治療。。

4)IHT適應證：局限前列腺癌，無法行根治性手術或放療；局部晚期患者(T3～T4期)；轉移前列腺癌；根治術後病理切緣陽性；根治術或局部放療後複發。對內分泌治療敏感的，內分泌治療一定時間後PSA降低能達停葯標準者。

⑦前列腺癌的輔助內分泌治療(adjuvanthormonaltherapy,AHT)

AHT是指前列腺癌根治性切除術後或根治性放療後，輔以內分泌治療。目的是治療切緣殘餘病灶、殘餘的陽性淋巴結、微小轉移病灶，提高長期存活率。

(1)適應證：①根治術後病理切緣陽性；②術後病理淋巴結陽性(pN )；③術後病理證實為T3期(pT3)或≤T2期但伴高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml)；④局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml)，在根治性放療後可進行AHT；⑤局部晚期的前列腺癌放療後可進行AHT。

(2)方式：①最大限度雄激素阻斷(MAB)；②藥物或手術去勢；③抗雄激素治療(anti-androgens)：包括甾體類和非甾體類。

(3)時機：多數主張術後或放療後即刻開始。根據國外研究提示，前列腺癌輔助內分泌治療的時間最少應為18個月。

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