ELCC2015：肺癌研究熱點精粹

免疫治療在抗程序性死亡分子1及其配體(PD-1/PD-L1和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)等抗體出現後，癌症的免疫治療領域有了突飛猛進的發展。不同於傳統的靶向治療方法，其治療的標靶是患者自身的免疫系統而不是直接針對腫瘤，通過重新激活患者的免疫細胞來對抗腫瘤。這一理論從癌症免疫療法的臨床試驗中得到了令人鼓舞的結果，其廣闊的發展前景為腫瘤治療提供了更多選擇，預示著癌症研究及治療中的一個新的篇章已經開啟。在2013年12月20日出版的權威醫學期刊Science雜誌上，癌症的免疫治療被評選為2013年度最重要的10大科學突破名單的榜首。這一學術熱點毫無懸念地成為了本次會議的重要話題之一。現場辯論本次大會關於「免疫治療」的主題以提問的形式引出「免疫治療能成為NSCLC的一線治療方案嗎(Is immunotherapy a first-line treatment for NSCLC)」?正方辯論專家為法國的索里亞(Soria)教授，他從免疫治療的機制開始闡述，之後條理清晰地引用了現有研究數據，與非選擇性人群中化療數據進行了橫向比較，指出了化療的局限性，提出了免疫療法的幾大優勢：可以在不同病理類型患者中獲益、獲益的持久性、良好的安全性特徵等，展現了令人興奮的前景。演講以「相信免疫治療的力量!(Believe in the power of immunotherapy !)」結尾。反方辯論專家為澳大利亞的伯恩(Byrne)教授，他從目前NSCLC一線治療的基石開始闡述，表皮生長因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑製劑 (TKI)對於活性突變患者的療效及化療對於非選擇性人群的療效均在多個大規模前瞻性的臨床研究中得到驗證，為臨床治療選擇提供了高級別的循證醫學證據;儘管目前免疫治療的研究正在如火如荼地開展，但現有可獲得的研究數據仍主要局限於後線治療;尚無明確的生物標誌物來篩選最大獲益的患者等。演講以「我們的困惑：選擇太多、最佳難定(Our Dilemma: so much to choose from but which one and for which patient ?!)」結尾。投票環節收集了會場中約500位專家的反饋，現場顯示的結果充分體現了醫學的「藝術性」——大膽探索、謹慎選擇。84.2%的專家認可抗PD-1/PD-L1治療在二線晚期NSCLC患者中的療效與單葯化療相比具有可比性甚至更優;78.7%的專家認可免疫治療良好的安全性特徵;77.7%的專家會考慮在晚期一線腫瘤驅動基因陰性的NSCLC患者中進行抗PD-1/PD-L1治療與標準化療頭對頭比較的臨床研究，但69.2%的專家對在晚期一線腫瘤驅動基因陽性的NSCLC患者中進行抗PD-1/PD-L1治療與TKI頭對頭比較的臨床研究持審慎態度。展望①哪種患者更能從免疫治療中獲益?儘管幾乎所有研究都進行了探索性的生物標誌物分析，但尚無任何一種檢測方法和評判標準被確認為療效預測的生物標誌物。從藥物作用機制角度，PD-L1更有潛力成為免疫治療的療效預測生物標誌物，目前的檢測方法集中在免疫組化(IHC)為基礎的蛋白表達水平檢測，但何種檢測平台，切點(cut-off)值的選擇需進一步確認。②對傳統評判標準的挑戰：不同於傳統抗腫瘤藥物，起始免疫治療階段，患者腫瘤病灶有可能出現暫時性的增大，這對目前基於緩解的RECIST標準是很大的挑戰，更適合的療效評估標準需要進一步探索。③免疫治療在哪種患者中的應用前景更廣闊?Ⅲ期CA209-017研究結果顯示，nivolumab在二線肺鱗癌患者中，較標準多西他賽單葯化療的中位OS提高了3.2個月 (9.2個月對6.0個月，P=0.00025)，這對於治療選擇相當有限的肺鱗癌患者來說，無疑會是巨大的福音。個體化EGFR-TKI治療以EGFR-TKI為代表的肺癌靶向治療藥物的問世曾給我們帶來驚喜，我們甚至開始憧憬化療時代的終結，但是隨著臨床應用的不斷增加，新靶點的不斷湧現，這類藥物臨床應用的困惑也逐漸顯現。越來越多的學者提出個體化的靶向治療。本次會議中除了本院的兩項研究之外，還有一些值得關注的關於第2代和第3代EGFR-TKI對肺癌患者療效、副作用以及如何選擇這些藥物的研究。西班牙帕茲-阿雷斯(Paz-Ares)教授報告了ARCHER1009研究。該研究比較了dacomitinib和厄洛替尼對晚期NSCLC的療效。這項隨機對照研究結果顯示：在所有EGFR基因突變患者中，dacomitinib和厄洛替尼治療組的無進展生存(PFS)期分別為11.1個月和10.0個月;在EGFR 19 或21外顯子突變患者中，dacomitinib和厄洛替尼治療組的PFS期分別為14.6個月和9.6個月。美國拉馬林加姆(Ramalingam)教授展示了第3代EGFR-TKI藥物AZD9291 的一項隨機Ⅲ期臨床研究。該研究於2014年11月啟動，旨在比較AZD9291和第2代EGFR-TKI 藥物(吉非替尼或厄洛替尼)在初治晚期NSCLC中的療效和副作用的差異。吳一龍教授展示了一項AZD9291對比二線化療治療EGFR-TKI耐葯晚期NSCLC的多中心隨機Ⅲ期臨床研究。這些還在進行中的Ⅲ期研究結果值得我們期待。專家們表示，第2代、第3代EGFR-TKI治療藥物如何選擇，是否可能在一線治療中應用第3代EGFR-TKI是未來研究需要回答的問題。美國克里斯(Kris)教授就EGFR-TKI用於NSCLC的術後輔助治療進行了討論。由於靶向藥物在乳腺癌、胃腸道間質瘤的輔助治療中均顯示了較好的臨床獲益，因此，儘管目前還沒有數據支持EGFR-TKI用於NSCLC輔助治療，但其是否可以用於NSCLC輔助治療仍然值得進一步探索。BRAF驅動基因突變的治療大約1%～3%的肺癌存在BRAF驅動基因突變，這類患者的治療是大家關心的熱點問題之一。既往研究顯示，vemurafenib在V600E患者中的客觀緩解率(ORR)為42%(VE-BASKET研究)，dabrafenib的ORR為32%(BRF113928研究)。本次會議高奇(Gautschi)教授報告，其於2014年12月31日註冊了關於BRAF驅動基因突變治療的國際多中心臨床研究。該研究納入NSCLC患者39例，86%的患者接受過含鉑方案化療，80%患者為Ⅳ期肺癌，83%的患者存在BRAF基因V600E突變，17%存在其他類型BRAF基因突變，1例患者同時存在KRAS V12 突變。Vemurafenib治療29例，dabrafenib治療9例，索拉非尼治療1例。有5例患者一線接受了BRAF抑製劑治療。在所有患者中，ORR為53%，疾病控制率(DCR)為85%;在V600E患者中，ORR為54%，DCR為96%。BRAF抑製劑治療的PFS期為20周，OS期為43周。該研究結果顯示了BRAF抑製劑可以改善BRAF基因V600E突變患者的預後。由於目前還沒有大樣本的研究結果，未來的研究值得期待。小結在本次會議中，免疫治療和靶向治療仍然是目前肺癌研究的焦點話題，最近發表在細Cell雜誌上的來自M.D.安德森癌症中心的研究提出，免疫治療和靶向治療相結合的治療方式有可能取得更好的療效。我們非常期待在不久的將來可以迎來免疫治療和靶向治療相結合的新治療模式。
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