「超級細菌」肆虐之謎（原創）

「超級細菌」肆虐之謎

文/奇雲

席捲全球的「超級細菌」風波

世界衛生組織剛剛宣布甲型H1N1流感疫情結束，一場「超級細菌」風波又悄然襲來。

英國發布的一份最新醫學研究報告稱，研究人員發現一種攜帶有新型抗藥基因的「超級細菌」，可以抵抗幾乎所有的藥物。研究者將這種「超級細菌」源頭指向印度，還以印度首都命名新發現的超強耐藥性基因——NDM-1。8月13日，比利時布魯塞爾一家醫院傳出一起感染NDM-1細菌死亡病例。法新社說法，這名比利時男子是「NDM—1超級細菌」致死第一人。另據英國媒體報道，英國已出現至少50宗NDM-1細菌感染病例，5人感染後死亡。在經歷了H1N1和SARS的全球肆虐之後，「超級細菌」的擴散立刻觸動了民眾敏感的神經，引起全球恐慌。

8月19日，世界衛生組織新聞發言人稱，目前席捲全球並引發熱議的「超級細菌」可以確定是一種「多重耐葯菌」，抗生素的濫用是其產生的罪魁禍首。目前掌握的相關病例報告絕大多數來自印度、巴基斯坦、孟加拉。另外，英國、愛爾蘭、澳大利亞、加拿大、美國和瑞典也出現了受感染者。世衛組織提醒，多重耐葯菌的產生警示公共衛生領域必須及時跟蹤和檢測其傳播方式和流行病學特徵。各國要做好應對準備，加強醫療機構的傳染病防控和監測，並且加強合理使用抗生素的監管，以減少這類耐葯細菌的產生。美國疾病控制和預防中心對此表示「擔憂」，擔心它會在全球蔓延。加拿大部分省份要求為「超級細菌」感染暴發做好準備。法國則表示，要對所有曾在國外住院的病人進行「超級細菌」抗藥性檢測。 「超級細菌」的影響甚至超越了公共健康領域。在中國，自從媒體報道出「超級細菌」的消息後，引爆了醫藥股上漲行情。

本輪席捲全球的「超級細菌」風波,發端於8月11日出版的《柳葉刀》雜誌。在這本全球最權威的醫學期刊上，刊登了一篇有31位作者的論文，題目為《印度、巴基斯坦、英國出現新型抗生素耐葯機制：一項分子、生物及流行病學研究》。文章中提到，來自英國卡迪夫大學、英國健康保護署和印度馬德拉斯大學的研究人員在印度金奈市確診了44名感染NDM-1細菌的患者，在印度哈利那亞邦確診了26名，英國37名，印度和巴基斯坦的其他地域還有73例。攜帶NDM-1基因的細菌，能夠對包括廣譜抗生素碳青黴烯類在內的幾乎所有的抗生素產生耐藥性。論文還警告稱，「NDM-1成為全球公共衛生問題的可能性極高」。

論文被英國大眾媒體報道後，立刻成為全民關注的新聞事件。英國《衛報》8月11日報道，論文的通訊作者英國卡迪夫大學醫學教授蒂姆·沃爾什的研究表明，這種病菌可以通過飲用水等途徑傳染，表現癥狀為腸道感染，死亡率很高。除了替加環素和多粘菌素，幾乎所有的抗生素都對它無效。而在目前有效的兩種抗生素中，多黏菌素是有50年歷史的老葯，它對腎臟損害嚴重，很多國家已經停止使用。沃爾什同時也表示，很快這些細菌就有可能對這兩種抗生素產生抗藥性。同時，也有科學家指出，可能10年內都不會有對NDM-1有效的新型抗生素出現。

事實上，最早對NDM-1的報道，是2009年《抗微生物藥物及化療》雜誌上的一篇文章，這個研究也是由蒂姆·沃爾什主持的。文章講到一名印度裔的瑞典人，曾經到新德里旅行，並在那裡接受過住院治療。他被檢查出感染了攜帶NDM-1基因的細菌。去年10月，一名66歲印度裔男病人在香港就醫時，尿液樣本中就發現含有「NDM-1」基因的大腸桿菌。目前被調查的感染病例，多與患者赴印度旅行或者住院治療有關。《柳葉刀》上的論文中就提到：「英國確診的很多感染NDM-1細菌的病人，都曾在最近幾年到印度或巴基斯坦旅遊過，或者曾與這些國家有過聯繫。」數據顯示，外國人到印度進行醫療旅遊的數量每年達110萬人次，其中大多來自西方國家，這主要是因為印度的醫學技術比較先進，而且成本低廉。例如，在印度完成一個心臟搭橋手術僅需6500美元，而在美國則需要3萬至5萬美元。目前，印度的醫療旅遊產業年收入約為120億盧比（約合2.6億美元）。

揭開「NDM-1」的神秘面紗

「NDM-1」是新德里金屬β-內醯胺酶-1(New Delhi metallo-β-lactamase1)的英文縮寫。之所以被稱為「金屬β-內醯胺酶」，是因為它的一組活性部位上含有金屬離子，這種金屬離子可以「破解」抗菌藥物的活性「密碼」，使病菌對許多藥物產生了抗藥性。金屬β-內醯胺酶有許多種類，最早是日本科學家在20世紀80年代初期從一種「嗜麥芽窄食單胞菌」中發現的。後來又發現了蠟樣芽胞桿菌、親水性氣單胞菌屬、銅綠假單胞菌、氣味黃桿菌等許多細菌都可以攜帶金屬β-內醯胺酶，帶有這種酶的細菌就會對許多藥物產生抗藥性。由於最近發現的這種帶有金屬β-內醯胺酶大腸桿菌是一種新的類型，又懷疑是從印度傳入的，因此冠上了印度首都「新德里」（New Delhi）之名。

NDM-1基因可重組在多種細菌體內，不同的細菌引發的疾病不同，癥狀也不同。目前已發現，NDM-1基因存在於一些肺炎克雷伯菌和大腸桿菌等菌株中，但研究者同時還發現，該基因可以通過基因水平轉移從一個菌株轉移到另一個同菌屬或不同菌屬的細菌。這種DNA質粒能在細菌中自由複製和移動，從而使這種細菌擁有傳播和變異的驚人潛能。打個比方，細菌的遺傳基因中，有一種像「活動硬碟」一樣的基因單位被稱為「整合子」，它可以從其他細菌身上「拷貝」一些像「木馬病毒」一樣的耐葯基因，「整合」到自己的基因中去，使自己獲得了「破解」抗菌藥物活性的「密碼」，產生抗藥性；它不僅可以把這種耐葯的「木馬病毒」基因傳給下一代，甚至可以傳給周圍同種或不同種的細菌，使它們都獲得抵抗藥物的能力，成為一種新的 「超級病菌」。

這次NDM-1細菌受到關注的原因有三個。第一，發現NDM-1基因的這種細菌，本來屬於耐葯情況不是很嚴重的一個細菌種類，在它身上出現如此嚴重的耐藥性，引起了醫學界及科學家的特別關注。第二，目前研究表明這個耐葯菌從南亞國家印度、巴基斯坦傳播至歐洲和美國等國家，說明耐葯菌已經在跨洲際播散，可能會造成大範圍的影響。第三，歐洲一直是抗生素管理比較嚴格的地區，細菌耐葯的情況比其他地區要好，所以歐洲出現這類超級細菌感染，公眾會更加緊張。

由於頻繁的國際航空旅行、全球化以及南亞國家醫療旅遊業的興起，NDM-1現在有機會迅速傳播到世界的任何一個角落。值得慶幸的是，這種細菌的感染不會造成像甲流和非典一樣在普通人群中流行，它們主要發生在醫院中，尤其是外科手術的病人中。另外，這種「超級細菌」的耐葯範圍比較大，但並非強大到無葯可治。研究人員發現，目前有兩種抗生素對絕大部分「超級細菌」有效，一種是多黏菌素，另一種是替加環素。值得注意的是，多黏菌素具有毒副作用，替加環素只能用於治療部分種類的細菌感染，它們都不適合大規模使用。

人類與「超級細菌」的戰爭

新的耐葯基因NDM-1的出現，究其根源還是人類濫用抗生素。自從1928年亞歷山大·弗萊明發明抗生素青黴素以來，人類一直處於抗生素和細菌耐藥性的博弈之中。在此過程中，人類為了對付致病細菌，不斷研製出新型抗生素，從青黴素到頭孢菌素再到碳青黴烯類；與此同時，細菌為了生存，也會慢慢適應藥物環境的變化，不斷變異，形成新的更強大細菌，從普通耐葯進化為超級耐葯。

而所謂的「超級細菌」，其實並不是一個細菌的名稱，而是一類細菌的名稱，這一類細菌的共性是對幾乎所有的抗生素都有強勁的耐藥性。隨著時間的推移，新出現的超級細菌越來越多，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古黴素腸球菌（VRE）、產超廣譜酶大腸埃細菌、多重耐葯銅綠假單細胞菌、多重耐葯結核桿菌、泛耐葯肺炎桿菌、泛耐葯綠膿桿菌、泛耐葯鮑曼不動桿菌。其中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是超級細菌中最為著名的恐怖分子。1961年，傑文斯在英國首次發現了MRSA。20世紀60年代中期，MRSA相繼在加拿大和歐洲等許多國家出現，70年代末期急劇增加並遍及全球，80年代後期成為全球性病源微生物，位居醫院感染病源菌之首。MRSA不但對甲氧西林具有耐藥性，而且對絕大多數β-內醯胺類抗生素均具有耐藥性，並可對氨基糖酐類、氯黴素、林可黴素、四環素類、大環內酯類及喹諾酮類等常用抗生素產生多重耐藥性。後來科學家研製出萬古黴素、多粘菌素等藥物，猖獗一時的「廣耐藥性金黃色葡萄球菌」立即偃旗息鼓。但20世紀90年代後期，美國、英國、德國、義大利、韓國相繼出現了耐萬古黴素MRSA。2002年，美國密西根州及賓夕法尼亞州先後報道了完全耐萬古黴素的MRSA(VRSA)。2004年，美國疾病控制中心確證了第三株耐萬古黴素MRSA。隨著臨床中可選的抗MRSA感染藥物越來越少，MRSA感染已成為當前臨床治療中最為棘手的問題之一。MRSA成為了名符其實的超級細菌，人們開始談「菌」色變。我們不得不承認，在藥物造成的生存壓力之下，細菌的表現優秀得驚人：與真核生物相比較高的突變率，極快的繁殖速度，再加上可以輕鬆實現的基因的互通有無，使得它們總能絕處逢生。而且細菌對抗菌藥物的這種適應似乎漸入佳境。以較為常見致病菌肺炎鏈球菌為例，其對青黴素耐葯的菌種於青黴素在臨床使用24年後出現；其對紅霉素耐葯的菌種出現於紅霉素發現後的15年；而對於相對較為年輕的氟喹諾酮類抗菌藥物，則是在其中的環丙沙星批准用於臨床之後短短4年時間就出現了耐葯。

與細菌漸入佳境的適應形成鮮明對比的是人類研發新抗菌藥物的日漸艱難。理論上說，如果我們能趕在細菌對現有藥物產生耐葯之前就做出新葯來，細菌耐葯就不再是什麼可怕的事情。但事實卻不像想像的那樣美好。對各種可能產生天然抗生素的真菌、植物的地毯式搜索早已在進行，但新的收穫微乎其微。即使拿到了有潛力的化合物，也必須經過反覆地驗證藥效、安全性，反覆調整才能最終成為藥物，這一過程現在平均需要十年左右的時間。而一代耐葯菌的產生，現在一般只要2年的時間。這個空檔期內，對於耐葯菌人類要麼無葯可用，要麼只好重新啟用以前被淘汰的高毒性藥物。在上世紀五六十年代，全世界每年死於感染性疾病的人數約為700萬，而到了1999年死於感染性疾病的人數上升到2000萬。現在醫院裡的真實情況是：明明知道病人是細菌感染了，但各種抗菌素用上後沒有效果，最終眼睜睜看著病人死亡。其原因就是超級細菌引起的感染。大量耐葯菌的產生，使難治性感染越來越多，導致細菌感染的機會越來越多。如耐青黴素的肺炎鏈球菌，過去對青黴素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感，現在幾乎「刀槍不入」。綠膿桿菌對氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8種抗菌素的耐藥性達100%，肺炎克雷伯氏菌對西力欣、復達欣等16種高檔抗菌素的耐藥性高達52%-100%。這樣的實例對於醫院、醫生來說，早已經是習以為常了。中國是抗生素使用大國，也是抗生素生產大國：年產抗生素原料大約21萬噸，出口3萬噸給世界人民，其餘18萬噸留給自己用（包括醫療與農業使用），人均年消費量138克左右（美國僅13克）。據統計，每年因抗生素濫用導致醫療費用增長800億元，僅超前使用第三代頭孢菌素，全中國一年就多花費7億多元人民幣。據2006—2007年度衛生部全國細菌耐葯監測結果顯示，全國醫院抗菌藥物年使用率高達74％。中國的住院患者中，抗生素的使用率則高達70%，其中外科患者幾乎人人都用抗生素，比例高達97%。而世界衛生組織推薦的抗生素院內使用率為30%，歐美髮達國家的使用率僅為22%-25%。濫用抗生素已經成為公共衛生問題。

「超級細菌」種類越來越多，有人發明了「後抗生素時代」這樣的名詞，一種聳人聽聞的描述是，在這個時代，移植外科手術將幾乎不可能；切除闌尾將再次成為危險的手術；肺炎將重新成為老年人的「朋友」；淋病很難治療；肺結核將無可救藥。細菌耐藥性不斷增強，以及新的耐葯基因的出現，也再次警告人類不要輕易使用抗生素。 「魔高一尺，道高一丈」，人類也在不斷想辦法對抗超級耐葯細菌。這是一場艱苦卓絕的戰鬥！

推薦閱讀：