頭孢知識┃獸用頭孢類抗生素的專業剖析

獸用頭孢類抗生素多是半合成類β-內醯胺類藥物，通常口服很難吸收，所以基本都是注射使用給葯才能有效。這類抗生素的分子結構中，一般都有頭孢烯的特殊結構，所以統稱為頭孢類藥物。

又因為它們是青黴素類抗生素分子里的7-氨基頭孢烷酸的衍生物，所以大類來說，青黴素類抗生素和其進化品類「頭孢類抗生素」，又都屬於β-內醯胺類抗生素。雖然頭孢類抗生素與青黴素類抗生素都屬β -內醯胺類抗生素，但是，不同的是：頭孢類抗生素的母核是7-氨基頭孢烷酸，而青黴素類抗生素的母核則是6-氨基青黴烷酸，它們之間這一結構上的差異，便使得頭孢類抗生素可以耐受青黴素酶，即對青黴素酶耐葯的細菌，頭孢類抗生素仍然呈現強大的殺菌作用。

當然，頭孢類抗生素的這種衍變，使得它們與青黴素類抗生素具有相似的抗菌機制。都是作用靶位在細菌的細胞壁，抑制、破壞細菌細胞壁的合成，造成細菌細胞裂解而致細菌細胞壁「漏洞百出」，致使細胞內重要生命物質外泄而致細菌死亡。並且，頭孢類抗生素對正處於繁殖期的細菌，作用最強。由於哺乳動物的細胞沒有細胞壁，頭孢類抗生素對畜禽體細胞來說，幾乎沒有任何危害，所以畜禽使用是非常安全的，它們又是最安全的抗菌素之一。

青黴素類抗生素改造為半合成頭孢類抗生素，通常改造的部位有以下四個，如下圖所示：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ取代基。實際藥物研發過程中，通過對上述四個部位結構的改造、結構的修飾，最終達到改進上一代或上一種抗生素的性能，如拓展了抗菌作用譜，提高了藥物的吸收與生物利用度，增強了抗菌的活性，，降低了藥物的毒副作用，提高了抗菌的敏感率，優化了藥物的體內代動力學性質，提高了藥物的穩定性等。如今，針對頭孢類抗生素的結構改造已經取得一系列科技成果，總結出構效關係如下。

首先是對Ⅰ部位改造的構效關係

Ⅰ部位是7位取代的醯胺側鏈，是抗菌譜的決定基團。依據改造青黴素的經驗，把半合成青黴素6位上可擴大抗菌譜的取代基引入，同時在3位上搭配取代基進行優化組合，可擴大抗菌譜並提高抗菌活性,增加對β-內醯胺酶的穩定性。7-位引入親酯性基團，如苯環、噻吩、含N雜環，並在3位引入雜環可擴大抗菌譜增強抗菌活性。

其次是對Ⅱ部位改造的構效關係

Ⅱ部位是7α-H，7位引入α-甲氧基的衍生物稱為頭黴素類，由於甲氧基的空間位阻作用，阻止酶分子與內醯胺環接近，增加了藥物對β-內醯胺酶的穩定性，並提高對厭氧菌的活性。

再次是對Ⅲ部位改造的構效關係

Ⅲ部位，是環中5位的S原子，影響抗菌效力。S用生物電子等排體—CH2—，—O—替代時，構成碳頭孢烯和氧頭孢菌素。氧頭孢烯生物活性較頭孢烯有所提高，但這類藥物對產β-內醯胺酶的穩定性差，易被青黴素酶水解。

最後是對Ⅳ部位改造的構效關係

Ⅳ部位是3位取代基，既能提高抗菌作用和拓寬抗菌譜，又能影響藥效學和藥物代謝動力學的性質。近幾十年來，人們對頭孢菌素C-3位進行了各種改造,實現了C-3位的功能化,合成了許多具有生理活性和臨床有效的藥物。

3位用—CH3，－Cl，或含氮雜環取代可以改進口服，第四代頭孢類抗生素——頭孢喹肟的特點，就是3位帶有正電荷的季銨，它相比頭孢噻呋來說，大大增強的對細菌細胞膜的穿透力，即頭孢喹肟比頭孢噻呋對病原菌的抗菌大幅增強；並且頭孢喹肟比頭孢噻呋對對?內醯胺酶親和力極低，即頭孢喹肟相比頭孢噻呋具有很高的敏感率（對頭孢噻呋耐葯的病原菌，對頭孢喹肟仍然高度敏感）。

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