乙型肝炎肝衰竭並發感染的治療以及激素應用的時機

06-09

來源：國際肝病

作者：彭亮高志良

　　肝衰竭患者並發感染時單用抗生素行嗎？

　　肝衰竭患者病情重、預後差，缺乏特效治療，病死率高達70%以上，且由於機體內免疫功能明顯減弱，患者極易並發內毒素血症、細菌及真菌感染。

　　肝衰竭患者易並發感染的主要原因與其體液免疫和細胞免疫功能受損有關。肝功能衰竭時，通常補體合成嚴重不足，白細胞移動、吞噬及細胞內殺菌功能下降，纖維連接蛋白缺乏，肝臟庫普弗細胞吞噬功能及T淋巴細胞功能下降，以致機體抗感染的能力顯著下降。另外，有研究發現，腸道細菌易位是肝衰竭患者並發感染，甚至發生多臟器功能衰竭的主要原因之一。患者免疫功能下降，膽汁及sIgA分泌量明顯減少、腸蠕動減弱，加之低蛋白血症及門靜脈高壓等因素，致使腸壁充血水腫，引起腸道菌群生態失衡，出現腸道有益菌如雙歧桿菌等顯著減少、定植抗力下降、腸道細菌過度生長、腸壁屏障功能受損、腸道細菌及其代謝產物如內毒素等移位，導致自發性細菌性腹膜炎等的發生。

　　肝衰竭患者中，繼發感染以原發性腹膜炎、肺部感染、泌尿系感染、腸炎、感染性休克多見。從感染的部位來看，以腹腔感染最常見，膽道感染次之，其次是肺部感染，也可發生多部位繼發感染。使用廣譜抗菌藥物或者使用抗菌藥物時間較長者，應注意消化道和肺部真菌感染。肝衰竭合併細菌感染中革蘭氏陽性菌的感染有增高趨勢，主要是肺炎球菌與其他鏈球菌屬細菌，而金葡菌相對較少；革蘭氏陰性菌的感染在腹腔感染、泌尿道感染及下呼吸道感染中仍佔有重要的地位，主要為大腸桿菌、克雷伯菌屬以及其他革蘭氏陰性細菌。臨床上導致感染的真菌主要由條件致病性真菌所致，如假絲酵母菌屬、麴黴菌屬、隱球菌屬、毛黴菌屬等，而侵襲性真菌感染部位以肺部感染最為常見。謝冬英等的相關研究發現，慢加急性肝衰竭患者繼發感染率達86.0%（160/186），病死率達69.9%（130/186），合併感染者的病死率明顯高於未合併感染者。該研究結果提示，慢加急性肝衰竭並發感染與患者肝病嚴重程度、併發症的發生及臨床轉歸密切相關，並會對預後產生嚴重不良影響。

　　肝衰竭時，腸管定植抗性下降，革蘭氏陰性桿菌過度増長，腸管成為菌血症和內毒素血症的源頭。肝病變時庫普弗細胞清除內毒素的功能嚴重受損，同時產生大量促炎因子，又轉而加重肝臟損害，腸源性內毒素、肝庫普弗細胞功能和肝臟損害三者密切相關。內毒素血症損害腎臟和其他組織，還增強體內的分解代謝，導致肌肉蛋白加速產生過量的氨，從而誘發肝腎綜合征和肝性腦病。既往國外研究也表明，內毒素在血液循環中的清除延遲，導致酒精性肝病中肝衰竭的發展。Gu等研究了乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者體內內毒素水平的動態變化，發現慢加急性肝衰竭極期內毒素水平最高，提示內毒素的動態變化與疾病嚴重程度相關，可能引起繼發性肝損傷。

　　固有免疫應答與病情的加重也密切相關。NK細胞在正常肝臟中非常豐富，能殺傷病毒感染細胞或某些腫瘤細胞，在肝炎發作和恢復過程中具有雙面功能。內毒素血症時，肝細胞及肝庫普弗細胞等釋放化學趨化因子，徵召更多NK細胞進入肝臟，造成大量肝細胞損傷甚至肝衰竭。這一點已被有關研究證實，因此要重視NK細胞與肝臟疾病的關係。

　　綜上所述，肝衰竭有幾種兇險的併發症，感染是其中重要的一種，也是防治措施可能得力的一種。感染是臨床常見的事件，但在肝病時我們不能只看到癥狀，不能局限於使用抗生素。我們對每一位肝衰竭患者可能發生或已經發生的感染，要看得遠一些，想得多一些，不僅要積極處理感染，也要預防可能因感染引發的病情惡化。因此，單用抗生素不行，可嘗試以下措施：胸腺肽增強免疫；使用益生菌治療，調整腸道菌群；降低內毒素血症；細胞調節免疫等。如有可能，應儘早進行肝移植，肝移植是挽救生命的最佳措施。

　　激素治療是不是在乙型肝炎肝衰竭發生後才用？

　　慢性HBV感染是呈全球分布、可引起不良結局的嚴重臨床問題。在我國，慢性HBV感染因流行率高而顯得尤為重要。其中乙型肝炎肝衰竭病情發展迅速，臨床療效欠佳，病死率高達60%——80%，嚴重危害人們的健康，如何阻斷慢性乙型肝炎向肝衰竭發展、降低乙型肝炎肝衰竭的病死率，是一個非常棘手的臨床問題。

　　乙型肝炎肝衰竭發病機制複雜，在肝衰竭的發生、發展過程中，肝臟經受了三重致死性打擊--免疫損傷、缺血缺氧性損傷和內毒素血症，其中免疫反應造成的損傷在肝衰竭發生中起著至關重要的作用。在乙型肝炎肝衰竭病程早期，HBV誘發機體產生超強免疫反應，形成免疫瀑布，T淋巴細胞功能亢進，肝細胞受到持續性免疫攻擊，最終導致大塊或亞大塊肝壞死。因此在乙型肝炎肝衰竭發病早期以免疫亢進造成肝細胞損傷為主，故及早調節機體免疫反應、減輕炎症損傷是治療乙型肝炎肝衰竭的關鍵，可有效控制病情進展，對降低病死率有著重要的意義。

　　糖皮質激素具有抑制免疫、減少炎性介質的產生，發揮強大而迅速的抗內毒素血症作用，同時能穩定溶酶體膜，保護肝細胞，理應成為治療乙型肝炎肝衰竭的較好選擇。目前，越來越多的研究認為，糖皮質激素在控制乙型肝炎肝衰竭病情進展、降低病死率方面有不錯的療效。但也有一些研究結果認為，糖皮質激素並不能有效控制乙型肝炎肝衰竭患者的病情，並且有可能增加並發感染、消化道出血等不良反應的風險。我們發現，在乙型肝炎肝衰竭患者中使用糖皮質激素能否取得良好的效果與其使用時機有密切關係。

　　不少學者往往在慢性乙型肝炎急性發作進展至肝衰竭後，肝臟炎症指標（如轉氨酶）仍明顯升高時才考慮使用糖皮質激素。部分醫生甚至是在肝衰竭中晚期才使用糖皮質激素，這時對於仍有肝臟炎症的患者儘管仍然可以阻止剩餘肝細胞的繼續壞死，但是患者肝細胞大量壞死已成事實，免疫亢進已到了後期，使用激素反而增加了並發感染、消化道出血等不良反應的風險，因此此時使用激素可能並不能獲得最大收益。

　　日本Fujiwara等對嚴重發作性慢性乙型肝炎患者（診斷標準為：①確診為慢性乙型肝炎；②PTA＜正常對照60%，TBIL＞51.3μmol/L，ALT＞300 U/L）進行糖皮質激素治療臨床研究。42例患者被診斷為嚴重急性發作性慢性乙型肝炎，根據激素使用時間分為早期治療患者（在診斷後10天內使用激素）和晚期治療患者（在診斷後大於10天使用激素）。結果發現，早期治療患者痊癒率明顯高於晚期治療患者。

　　本課題組也以98例嚴重發作性慢性乙型肝炎患者作為研究對象進行激素早期干預治療，初步研究結果亦提示，激素治療組的重症化率及死亡率（重症化率為20.0%，死亡率為8.8%）明顯低於對照組（重症化率為42.0%，死亡率為22.6%），均具有統計學意義。因此我們認為，對於慢性乙型肝炎嚴重急性發作患者，如果我們判斷患者病情有可能進一步惡化甚至進展至肝衰竭時，應儘早使用糖皮質激素抑制肝臟炎症反應，控制病情進展，不但可以提高治癒率，改善預後，甚至可以阻止患者病情進展至肝衰竭，使患者獲得最大受益。如果在肝衰竭發生以後才使用激素，甚至在肝衰竭中晚期使用，對於仍有肝臟炎症的患者儘管仍然可以阻止剩餘肝細胞的繼續壞死，但這時候已改變不了患者肝細胞大量壞死的事實，而且患者免疫狀態即將進入抑制期，使用激素反而增加了並發感染、消化道出血等不良反應的風險，因此權衡利弊後我們認為，病情進展至肝衰竭後再使用激素可能並不能使患者獲得最大獲益。