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自從1929年弗萊明(Fleming)發現青黴素，抗菌藥物的使用已經走過了半個多世紀，很多傳染病得以消滅，嚴重的細菌感染性疾病得到控制，抗菌藥物在人類與疾病的鬥爭中立下了不可磨滅的功勞。但是，近幾十年以來，細菌耐葯的問題愈演愈烈，本講義就是針對這一問題，介紹細菌耐葯的臨床對策。

一、抗生素髮展簡史

抗生素是微生物學史上最偉大的成就之一，發現它們的故事也是其歷史中極具啟發性的篇章。抗生素的發展過程與其他科學一樣:先有了多年的經驗積累，再隨著其他基本科學的發展而進入到解釋現象的階段，最後通過實驗研究的實踐成為工業生產，才確立了它的地位。同時，新抗生素的發現是無止境的。目前，抗生素研究的領域和對象日益擴大，抗生素科學正向廣度和深度發展。

1929年，弗萊明(Fleming)將黴菌培養物的濾液中所含有的抗細菌物質叫做青黴素並予以報道。甚為可惜的是，因為無人理會弗萊明的發現，他沒有對其進行深人探討，從而暫時中斷了這項工作。進一步推動抗生素髮展的是牛津大學病理學教授弗洛里(Florey)。他在1938-1939年對已知的由微生物產生的抗生物質進行了系統的研究。弗萊明的青黴素是最引起他注意的物質之一。幸運的是弗洛里得到了以錢恩(Ernest Chain)為首的一批優秀化學家的幫助，很快就能對青黴菌培養物中的活性物質—青黴素進行提取和純化，到1940年已經製備了純度可滿足人體肌肉注射的製品。在首次臨床試驗中，雖然青黴素的用量很少，但療效卻非常驚人。人們再也不懷疑青黴素是空前有效的抗細菌藥物，它使感染性疾病的治療得以發生巨大的變革。其時正值第二次世界大戰期間，青黴素的大規模生產成為燃眉之急，在英美科學家的協作攻關下，其大規模生產所存在的技術問題逐步得以解決。於是在短短一年中青黴素便已商品化，而且產量日益增加。正是這種有神奇療效的抗生素，在第二次世界大戰期間，使成千上萬受死亡威脅的生命得以倖存。青黴素就成為第一個作為治療藥物應用於臨床的抗生素。於1945年，弗萊明、弗洛理與錢恩三人，更因發現、純化與量產青黴素而獲頒諾貝爾生理醫學獎。此後，氯黴素(1947年)、新黴素(1949年)、土霉素(1950年)、紅霉素(1952年)、四環素(1953年)……相繼被發現。60年代以來，半合成抗生素的研究成為熱門，其中以β-內醯胺類通過結構改造，獲得第二、第三和第四代頭孢菌素最為顯著。70年代以後的喹諾酮類與80年代新的大環內酯類的出現，使抗生素治療進入了新的時代。

二、耐葯問題

隨著新型抗生素的不斷出現，細菌對抗生素的耐藥性也不斷升級，日益成為臨床治療中的難題。

1、細菌耐藥性的產生

細菌耐藥性(bacterial resistance)又稱抗藥性，是細菌對抗生素不敏感的現象，產生原因是細菌在自身生存過程中的一種特殊表現形式。天然抗生素是細菌產生的次級代謝產物，用以抵禦其它微生物，保護自身安全的化學物質。人類將細菌產生的這種抗生素物質製成抗菌藥物用於殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌葯，也會通過改變代謝途徑或製造出相應的滅活物質抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。

2、耐藥性的種類

耐藥性可分為固有耐葯（intrinsic resistance）和獲得性耐葯（acquired resistance）。固有耐藥性又稱天然耐藥性，是由細菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐葯；腸道陰性桿菌對青黴素G天然耐葯；銅綠假單胞菌對多數抗生素均不敏感。獲得性耐葯是由於細菌與抗生素接觸後，由質粒介導，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產生β-內醯胺酶而對β-內醯胺類抗生素耐葯。細菌的獲得性耐葯可因不再接觸抗生素而消失，也可由質粒將耐葯基因轉移給染色體而代代相傳，成為固有耐葯。

3、耐葯的機制

細菌耐葯的機制主要如下：（1）產生滅活抗菌藥物的酶；（2）抗菌藥物作用靶位改變；（3）改變細菌外膜通透性；（4）影響主動流出系統。

三、細菌耐葯的臨床對策

細菌耐葯的臨床對策簡述如下：（1）尋找新的抗感染藥物；（2）限制人以外(畜牧業)使用，減少對人類的影響；（3）加強抗感染藥物的臨床管理，施行分級和分線；（4）合理使用抗感染藥物，減少抗生素選擇性壓力；（5）優化抗感染治療和管理策略；（6）加強醫院感染的控制，減少耐葯菌株院內傳播。

1、合理的抗菌治療

制定合理的抗菌治療方案一般要考慮以下幾方面內容：（1）充分估計可能病原體，掌握不同感染的常見病原體，使抗菌治療做到「有的放矢」。（2）充分掌握病原體耐葯現狀，選擇敏感抗菌葯。選擇抗菌葯不能依賴某一藥物早期研發時的有效抗菌譜，而應動態地了解國際、國內、所在地區、所在醫院甚至所在療區的病原體耐藥性和耐葯特點，選擇敏感抗菌葯。（3）根據葯代動力學和(或)藥效動力學(PK/PD)理論制定抗菌葯正確使用方法。（4）充分考慮患者生理和病理生理狀況，選擇安全藥物，並調整給藥劑量。（5）充分考慮其他可能影響治療的因素，如選擇抑菌劑還是殺菌劑，單葯還是聯合用藥，以及用藥療程等問題。　

2、優化抗感染治療和管理策略

2.1 優化抗菌治療

Qwens Jr. RC等主編的《優化抗生素治療臨床實踐：概念和策略》（紐約：Marcel Dekker出版社）作為《感染性疾病與治療》系列叢書第33卷於2005年出版，由多學科著名專家對優化抗生素治療作了較為全面的論述。同年4月新英格蘭醫學雜誌刊出了對該書的簡短評述和推介。雖然尚沒有關於抗生素優化治療的完整或公認表述，但毫無疑問，抗生素優化治療是抗生素合理應用在耐葯時代的延伸和發展。戴自英教授在其主編的《實用抗菌藥物學》（上海科學技術出版社，1998）對抗生素合理應用的表述是：在明確指征下選用適宜的抗菌藥物，並採用適當的劑量和療程以達到殺滅致病微生物和控制感染的目的，同時採用各種相應措施以增強患者免疫力和防止各種不良反應的發生。

優化抗菌治療需要強調的不僅是選用適宜藥物，而且是優選藥物，並且根據葯動學/藥效學(PK/PD)原理，優化給藥方案(劑量及其分配、療程)，其目標除改善療效外，還要求防止和減少耐葯，以及節約費用。近年來有一些關於抗生素合理應用的簡約表述，如「3R」原則：Right patient（合適的有指征的病人），Right antibiotic（合適的抗生素）和Right time（合適的時間即早期治療和適當的療程）；還有所謂「3D」原則：Drug（藥物），Dose（劑量）和Duration（療程）。如果我們將這些加以整合，加上現在強調的新目標即改善療效和減少耐葯，那麼優化抗生素治療可以概括為2RDM：即Right patient（有指征的病人），Right antibiotic（合適的抗生素），Dose（適當而足夠的劑量和給葯次數），Duration（合適的療程），Maximal outcome（儘可能好的療效），Minimal resistance（儘可能低的耐葯）。倘若達到上述要求，醫療費用自然降低。

優化抗生素治療的重要理論依據是抗生素葯動學/藥效學(PK/PD)研究的成果。義大利的一項研究顯示，按PK/PD調整治療方案組與未按PK/PD用藥組的失敗率分別為17.5%和31.9%，病死率分別為4.9%和10.1%，平均住院時間分別為11天和16天，統計學均有顯著性差異。臨床上對每一例病人都進行PK參數測定在操作上有困難。目前已提出一種蒙特卡洛PK/PD模型，根據抗菌藥物的血葯濃度變化和對細菌的最低抑菌濃度(MIC)分布的總集合數據，用計算機對1000例、5000例或10000例的血葯濃度變化及MIC進行模擬，計算獲得抗菌藥物有效性的條件，例如獲得%T>MIC（24小時內超過MIC的時間百分比）達到30%或50%的概率，對該抗菌藥物及其給藥方法的有效性進行定量評價的方法。

一項對中耳炎和鼻竇炎治療研究顯示，無論是敏感的還是中介的或耐葯的細菌，當β-內醯胺類藥物的%T>MIC達到40%~50%時，抗菌活性都達到了最大化。另一項研究也能很好地回答藥效學指標與細菌最大清除率之間的關係，可以看到，%T>MIC的變化正好反映了對細菌清除率的影響，當%T>MIC達到40%~50%，不僅清除的時間加快，而且清除的細菌數量增多。臨床研究表明，頭孢他啶1g和2g每日3次，峰濃度有所增加，但藥效並沒有成倍增加，因為T>MIC的比例並沒有增加。對於碳青黴烯類抗生素來說，%T>MIC為40%就可以達到最佳療效，之所以存在這種細微的差別，與抗生素和細菌的青黴素結合蛋白的親和力的高低差異相關。頭孢菌素類抗生素的最佳療效為%T>MIC達60%~70%，青黴素為50%。而對於氨基糖苷類以及喹諾酮類等濃度依賴型抗菌藥物，臨床療效相關的PK/PD指標則為Cmax/MIC和AUC/MIC。

優化抗生素治療的核心思想或關鍵問題是提高初始經驗性治療的成功率。其要點包括：（1）正確的診斷和對致病病原體的估計。要充分收集病人的臨床資料並做出合理的分析與判斷。要對流行病學資料及其規律有充分的理解和掌握。（2）充分評估宿主因素(基礎疾病、某些特定感染的危險因素、不利於感染控制的全身和局部因素等)。（3）參考指南和當地耐葯情況以及在通曉抗生素基礎知識的基礎上選擇藥物和制定給藥方案。重點要求是恰當(appropriate)和足夠(adequate)。抗生素應用所謂「能用簡單的就不用高檔的，能用窄譜的就不用廣譜的，能口服的就不用注射的」，這種提法對防止濫用可以有一定的積極意義，但作為治療原則是不全面的。我們提倡抗生素治療應該是「到位而不越位」。

優化抗生素治療在實踐上需要可以操作的措施和辦法，為此目前提出若干策略，如轉換治療、循環治療、抗生素干預、降階梯治療以及短程治療等。有些策略如轉換治療和降階梯治療已有較高級別循證醫學證據，觀點趨於一致，完全可以在臨床推廣。循環治療和抗生素干預策略尚有爭議，需要進一步研究。近年來令人矚目的是短程治療策略，已有研究表明，呼吸喹諾酮類治療慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)3~5天療程和社區獲得性肺炎5天療程與標準7~10天療程一樣有效，而暴露於抗生素的時間縮短，有助於減少耐葯。對於通常認為最難治療的呼吸機相關肺炎（VAP），歐洲的一項多中心研究表明（圖1），只要不是銅綠假單胞菌等發酵菌感染，8天療程與15天療程療效相當，病死率分別為18.8%和17.2%，複發率分別為28.9%和26.0%，而8天療程組的無抗生素天數多於15天療程組(13.1天對8.7天，P<0.001)，其後發現多耐葯G-桿菌感染的頻率顯著減少(42.5%對62.0%，P=0.04)。短程治療與標準化療一樣有效，更重要的是減少多耐葯菌的出現，無須擔心療程不適導致複發。

圖1. 8天VS. 15天抗菌治療VAP（Chastre et al., 2003）

2.2 優化抗菌治療策略

（1）降階梯治療

降階梯治療是一個整體治療的兩個不同階段，即通常所說的「經驗性治療」和「目標治療」，兩者應是統一和有機聯繫的。目前認為，降階梯治療不僅可對有耐葯菌感染高危因素的患者提供恰當初始治療，又可避免不必要地使用抗菌葯。

嚴重感染初始治療時應遵循廣覆蓋原則。越來越多的證據表明，初始治療失敗可導致患者死亡率增加。不恰當初始治療指所用抗菌葯未能覆蓋目標病原體，或目標病原體對所用抗菌葯耐葯。具有耐葯菌感染高危因素的感染，其初始治療應採取聯合治療，覆蓋最可能病原體。

明確病原學診斷後應進行降階梯治療，這是指一旦病原學診斷明確後，應立即改為敏感和針對性強的窄譜抗菌葯。目的是改善患者預後的同時，減小耐葯菌株的產生，避免長時間廣譜抗菌治療引起的不良反應和併發症。

但在實施降階梯治療時有幾點值得注意：

*　降階梯治療應針對危及生命的嚴重感染。

*　降階梯治療方案的選擇要努力做到「到位而不越位」，要求個體化的選擇抗菌葯。做到「到位」易，做到「不越位」難，其關鍵在於對病原體耐藥性的判斷。臨床上的重症感染並非皆為耐葯菌感染，敏感細菌同樣可導致嚴重感染(如肺孢子菌病等)。動輒「泰能(亞胺培南+西司他丁)加萬古黴素」的治療方案實為不妥，其實該方案是針對晚發重症呼吸機相關肺炎提出的，而並非放之四海皆準的「靈丹妙藥」。

* 病原學診斷仍是臨床醫師須關注的主要問題，在經驗性治療前應儘可能取標本進行培養和葯敏試驗。近來對於4項隨機試驗的薈萃分析顯示，下呼吸道分泌物連續性細菌培養有助於從廣譜經驗性治療迅速轉為針對性降階梯治療。

（2）短程治療策略

短程治療的研究和推廣始於結核病、瘧疾和性傳播性疾病的治療，而普通細菌感染治療療程制定並無嚴格研究。近年來認識到，不適當延長療程和增加抗菌葯暴露時間是造成耐葯率上升的重要原因之一。隨著快速起效抗菌葯的出現，對抗菌葯PK/PD研究的深入，細菌感染的短療程治療引起關注和研究。

對於急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)的抗菌治療，臨床醫師通常執行10~14天療程。但是，1998~2001年間發表的6629例AECOPD抗菌治療研究表明，不同藥物3~5天療程與8~14天療程的臨床和細菌學療效相當。

Singh等研究疑診呼吸機相關肺炎(VAP)患者接受3天短療程或常規10~21天抗菌治療的效果，結果發現短療程治療與長療程臨床效果相似，而發生耐葯菌二重感染者較少。Ibrahim等在ICU中採用藥師指導下的治療方案，使VAP的抗生素應用從(14.8±8.1)天減少至(8.1±5.1)天(P<0.001)。

（3）聯合治療

聯合治療曾被成功用於抗結核治療，可降低耐葯發生。然而在HAP治療中，並無令人信服的證據。同樣，在醫院獲得性感染中也缺乏結論性證據。然而，有些間接證據證明聯合治療可能有用。

丹麥學者對某地區1981~1995年間的7938次菌血症分離的8840株菌株進行耐藥性分析，結果顯示腸桿菌科細菌對三代頭孢菌素、碳青黴烯、氨基糖苷和氟喹諾酮類耐藥性水平較低(<1%)，而該地區經驗性治療中青黴素或氨基苄青黴素聯合氨基糖苷類佔94%，這提示聯合窄譜抗菌葯長期使用可能有助於抑制對廣譜抗菌葯耐葯，且能有效治療重症感染包括菌血症。

另外，除防止耐葯外，聯合治療可能還更有效。在存在銅綠假單胞菌等致病菌感染的高危情況下，建議在葯敏結果出來之前進行經驗性聯合治療，可能有助於改善預後。

（4）轉換治療

在轉換治療中，從靜脈向口服的序貫治療具有重要的臨床意義。有研究表明，早期從靜脈轉換為口服治療將降低費用，縮短住院時間，降低與住院相關的併發症發生率。

（5）消除定植策略

對於重症監護的特殊高危人群，預防性經靜脈給予抗生素可有效減少了醫院感染的發生；局部應用抗生素(如選擇性消化道除菌)，同時給予或不給予靜脈抗生素也可以減少醫院感染的發生；但常規進行選擇性消化道除菌治療也可能促使細菌耐藥性增加。因此，僅推薦應用於特殊高危人群或多重耐葯菌株暴發流行時並需要聯合其它感染控制措施使用。

2.3 優化抗菌葯臨床管理

（1）指南

國家或地方制定的抗菌葯應用指南有助於避免抗菌葯的不必要使用和改善療效，但即使成熟的指南也不一定被廣泛接受。

（2）處方限制

已經證實限制使用某種或某類抗菌葯可減少限制藥物的費用和藥物不良作用。然而，由於方法學的問題，很難證明限制處方能有效控制耐葯或改善療效。不過，在耐葯菌感染暴發時限制處方策略有效，特別是同時加強感染控制措施，以及對醫師進行教育則效果更明顯。如難辨梭菌相關腹瀉暴發與抗生素使用和濫用有關，採取嚴格措施限制克林黴素使用後，難辨梭菌相關腹瀉病例穩定減少。

（3）抗菌葯替換

抗菌葯替換或干預指針對一定範圍內出現耐葯菌的暴發流行，以治療耐葯菌感染，控制耐葯菌流行為目的，策略性替換原抗感染方案。用於替換的抗菌葯應對主要耐葯菌有效，不誘導或少誘導其他耐葯菌。

目前臨床上出現的耐葯菌暴發流行主要是耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性桿菌，其中耐葯較為嚴重的三代頭孢菌素有頭孢他啶、頭孢噻肟和頭孢曲松等。針對這些耐葯情況進行了許多替換研究，選用的替換藥物包括亞胺培南+西司他丁、頭孢吡肟、哌拉西林+他唑巴坦、替卡西林+克拉維酸和氨苄西林+舒巴坦等，其中有關哌拉西林+他唑巴坦的研究較多。但是，抗菌葯的替換研究數量有限，有效性仍需進一步研究，特別是對新選用抗菌葯長期使用產生耐藥性應給予關注。

（4）抗生素輪換

抗生素輪換是在某一預定時間裡對某一用藥指征患者採用某一治療方案，之後的某一預定時間裡對於同一用藥指征患者換用另一種治療方案。用於輪換的治療方案至少有2種或2種以上，並交替使用。抗生素輪換的出發點是新治療方案會有助於降低前一方案的耐藥性，恢復初始抗生素治療價值，使之在將來的治療中更加有效，減少抗生素的選擇性壓力。

抗生素種類輪換被推薦作為減少耐葯發生的潛在策略。然而，到目前為止相關研究有限。Gerding等評價了美國明尼阿波利斯退伍軍人醫院10年間進行的阿米卡星和慶大黴素輪換的效果，以12~51個月為一輪換周期。結果發現，當使用阿米卡星時慶大黴素耐葯顯著減少，但當再次快速增加使用慶大黴素時其耐藥性再次出現。在之後第二次輪換中慶大黴素使用逐漸增加，結果其耐藥性沒有增加。該研究結果表明，在某種情況下同類藥物中的抗生素輪換可能是抑制耐葯的有效策略。

Gruson等研究發現，通過制定抗菌葯使用方案可降低VAP發生率，該方案包括指導性抗菌葯輪換和限制頭孢他定和環丙沙星使用，後兩者曾廣泛使用。抗菌葯選擇基於每月分離的病原體及其葯敏結果。結果發現VAP發生率降低，主要是耐葯革蘭陰性菌，如銅綠假單胞菌、洋蔥博克菲爾德菌、嗜麥芽窄食單孢菌和鮑曼不動桿菌所致的VAP減少。

（5）關注抗菌葯的附加損害

所謂附加損害是指抗菌葯對微生物菌群產生的非目的效應，包括篩選出耐葯菌株、多葯耐葯菌株和致病性增加的菌株，以及促進定植和增加感染菌株的致病力。有研究表明，不同抗生素所致附加損害有明顯差異。如三代頭孢菌素的使用與產生產超廣譜β內醯胺酶菌株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古黴素腸球菌及難辨梭狀芽胞桿菌相關。碳青黴烯類抗生素的使用與產生多重耐葯鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌相關，而喹諾酮類藥物的使用與上述所有耐葯病原體的產生都相關。因此，不但使用抗菌葯時應對其附加損害給予充分關注，而且在抗菌葯臨床管理上也應加以考慮，以使抗菌葯的品種、數量等更符合控制細菌耐葯的總體要求。

3、加強醫院感染的控制－減少耐葯菌株院內傳播

要減少耐葯，要從兩方面來控制：減少耐葯的傳播和減少耐葯出現。減少耐葯的傳播就要控制感染；減少耐葯的出現則要減輕抗生素壓力、減少使用可能誘發耐葯和交叉耐葯的藥物以及予以恰當的給藥方案。阻斷耐葯病原體傳播成為感染控制中的熱點。對於已知或懷疑定植/感染了「流行病學上重要的耐葯微生物」的病人需要進行接觸隔離。

感染病專家、臨床微生物學專家、感控專家配合、整合、共同提高。做好發熱病人的診治、微生物致感染病（免疫缺陷人群感染器官移植等）醫院感染診治，達到控制感染、減少醫院感染的目的。

四、總結

在抗菌葯耐藥性不斷增加的今天，對臨床醫師和抗菌葯管理部門都提出了更高的要求。優化治療不僅要優化治療方案，還要優化臨床管理，這樣才能在治療感染的同時減少耐葯菌的產生，為減少細菌耐葯做出貢獻。