人體病毒組的深度分析

近年來，基因組科學取得的巨大進步允許研究人員檢測存在於人體內和表面上的病毒---一起被稱作人類病毒組（human virome）。近期對人樣品開展的基因組研究已揭示出幾十種之前並不被認識的病毒存在於我們的腸道、肺部、皮膚和血液中。這新鑒定出的病毒中的一些可能導致神秘的無法解釋的疾病，但是也可能的是，在大多數時間裡，這些病毒中的一些在大多數人體內是無害的。了解這些新發現的病毒如何影響人類將允許我們確定它們的感染是否可被預防、治療、忽略，或者甚至促進。病毒譜如今，研究人員能夠利用宏基因組分析鑒定出存在於自然界中的病毒。這是通過將來自臨床樣品的下一代測序獲得的遺傳信息與所有已知的病毒的基因組進行比較而實現的。這些病毒感染所有生命分支（從人類到植物和細菌）的病毒。當一種樣品含有一種之前已被鑒定出的病毒，它的基因序列能夠與美國國家生物技術信息中心（NCBI）和ENA（ European Nucleotide Archive）資料庫等公共資料庫中的病毒序列存在80%以上的相似性。這種相似性很容易通過計算方法加以鑒定出。

更加挑戰性的是新的病毒，它們的DNA或RNA基因組並沒有與任何已知的病毒存在較大的匹配性。在這些情形下，研究人員能夠在電腦中將病毒基因翻譯為蛋白，通過計算方法尋找存在同源關係的病毒蛋白序列。由於遺傳密碼的冗餘性和需要維持基礎的蛋白結構和活性位點，所以蛋白序列要比它們的基因以一種更加緩慢的速度進行進化，因而在更長的進化時間裡才是可識別出的。利用這種新的快速描述病毒基因組的能力，數據採集正在超過我們對病毒在健康和疾病中的作用的理解。幾年前，已知僅有兩種多瘤病毒感染人類。利用宏基因組方法，研究人員已鑒定出13種已知的多瘤病毒毒株，而且將它們中的一些與免疫抑制移植患者和艾滋病患者的神經或腎臟損傷和皮膚癌等疾病相關聯[1]。大多數的這些多瘤病毒種感染很多人（在兒童時期），隨後在人體內保持靜止狀態，當人體免疫系統受到削弱時會給他們造成嚴重破壞。這種機會致病性是在人類中發現的病毒科的典型特徵。比如，一些人乳頭瘤病毒（HPV）是大多數健康的成年人皮膚表面上發現的，而且未獲得人們的注意[2]，然而一些特異性的HPV類型能夠誘導宮頸癌或肛門癌（如今可通過早期疫苗接種加以預防）。類似地，皰疹病毒是成年人體內的一種幾乎普遍的感染，在那裡，它們終生地、不產生癥狀地存在於神經元或免疫系統細胞中。在生命後期或在遭受免疫抑制後，潛伏的皰疹病毒能夠重新激活和誘導從唇皰疹到腦膜炎、淋巴瘤或卡波氏肉瘤在內的疾病。一類很少被研究的被稱作指環病毒（anellovirus）的病毒可能獲得最為常見的人類病毒感染的寶座；它們能夠在幾乎100%的成年人血液中被檢測到[3]。在人出生後不久，指環病毒就被傳播，而且它們的多種毒株能夠在同一個人體內建立持續性的病毒血症。鑒於它們的遺傳多樣性水平---多樣性水平最高的一個病毒科，指環病毒可能感染不同的組織，產生不同的後果。與乳頭瘤病毒一樣，可想而知的是，僅有一部分指環病毒可能產生致病性。這些常見的和持久性的病毒是否影響健康仍然正處於整理中。慢性和急性病毒感染的一個常見的後果就是免疫過度刺激。在免疫受到抑制的個人體內觀察到的日益增加的指環病毒濃度表明這種病毒一直處於免疫控制之中，因而可能導致低水平的慢性炎症，其中已知這種慢性炎症導致很多健康問題。儘管存在這種影響健康的潛力，迄今為止仍沒有直接的證據證實指環病毒感染是有害的。它們的普遍存在和其他急性致病性表明它們與人類存在長期的成功的共同進化。然而，由於指環病毒感染幾乎任何人，它們對健康的潛在影響是特別難以確定的。幸運的是，科學家們最近發現猴子和嚙齒動物體內的指環病毒，這會為在這些動物模型中研究這些病毒的致病性---在病毒分離和其他常見感染方面---提供一種手段。除了上述描述的幾乎普遍存在的血源性病毒之外，大量最近發現的其他病毒能夠在健康人---特別是兒童---的呼吸道樣品和糞便樣品中檢測到。這些病毒包括數量日益增加的星狀病毒（astrovirus）、細小病毒（parvovirus）、小核糖核酸病毒（picornavirus）、小雙核糖核酸病毒（picobirnavirus）和其他的在健康和疾病中的作用仍然在很大程度上是未知的病毒。 這些關於我們的病毒組的大量新信息表明即便我們的身體非常健康，我們仍然被幾種病毒長期感染，而且經常還被其他的病毒暫時地感染。因此，每種人類病毒導致疾病的觀念正讓位於一種更加複雜的生物學現實。受益於我們的病毒年輕時的病毒感染可能有助我們的免疫系統合適地發育，從而抵抗隨後的感染和阻止導致過敏症的免疫過度反應。如今，已知健康嬰兒的呼吸道和胃腸道病毒感染是常見的，而且通常是無癥狀的，這可能要歸功於通過胎盤和母乳運送的母體抗體。這些較弱的病毒感染可能提供一種天然的疫苗接種來抵抗隨後的相關的致病性更強的病毒的感染。正如嬰兒體內人腸道和免疫系統的適當發育依賴於一種細菌性腸道微生物組的存在，一項近期的研究發現在小鼠體內，早期的腸道病毒感染能夠產生類似的有益影響[4]。特別地，作為一種常見的人類病原體的有親緣關係的共生體（commensal relative），小鼠諾如病毒（norovirus）回復在無菌的或經過抗生素治療的新生小鼠體內受到擾亂的腸道組織形態和免疫學功能[5]。共生病毒（commensal virus）可能也抵抗其他病毒的致病性感染。令人意外的是，據報道，與丙肝病毒（HCV）、寨卡病毒、登革熱病毒屬於同一個病毒科的一種病毒緩解HIV感染產生的後果。這種被稱作pegivirus C（GBV-C）的病毒起初是在一例無法解釋的急性肝炎病例中發現的[6]，但是研究人員隨後證實它是一種常見的與這種疾病不相關聯的感染。據估計，7.5億人被GBV-C持續性感染，儘管更多的人在早前的已被清除的感染中獲得抵抗這種病毒的抗體[8]。這種現象背後的機制是未知的，但是可能涉及阻斷HIV複製所需的細胞表面受體或胞內組分之間的相互作用。體內常駐性病毒的另一種潛在益處與它們對快速分裂的細胞的偏好性相關聯。軼事般觀察到的與病毒感染同時發生的自發性癌症消退表明病毒可能偏好地感染癌細胞，而且幾種大有希望的溶瘤病毒療法正在被開發出來抵抗人類腫瘤[9, 10]。儘管病毒感染和癌細胞裂解是否是一種常見的自然現象仍然是一個引人關注的問題[11]。我們DNA中的病毒除了能夠感染我們的病毒之外，人類（和所有其他的脊椎動物）擁有整合到我們自己的基因組中的過去的病毒感染的痕迹。大約8%的人類基因組是由將自己插入到人生殖細胞系中的逆轉錄病毒DNA序列組成的，在那裡，它們的一些功能被人生殖細胞系獲得而在它們的宿主的存活和發育起著至關重要的作用[12]。由這些內源性逆轉錄病毒表達的蛋白能夠結合併且阻斷可能被外源性的致病性逆轉錄病毒使用的細胞受體[13]。一些內源性逆轉錄病毒的膜融合活性也是宿主的某些細胞功能所必不可少的。比如，內源性逆轉錄病毒包膜蛋白導致滋養層細胞相互融合而形成一種調節母體系統和胎兒系統之間的營養物和氣體交換的哺乳動物胎盤結構[14]。最近，研究人員發現在這些對胎盤發育必不可少的病毒蛋白中，一種被稱作合胞素（syncytin）的蛋白也增加肌纖維形成期間成肌細胞（myoblast cell）融合：缺乏這種逆轉錄病毒基因的雄性小鼠而不是雌性小鼠表現出20%的肌肉質量下降[15]。同樣地，這個源自病毒的參與胎盤形成的基因也參與作為胎盤動物的一種典型特徵的性別二態性（雄性具有更高的肌肉質量）。脊椎動物也接收了許多種整合性的逆轉錄病毒啟動子來對早期胚胎髮育期間的多種基因表達進行嚴格的協調性控制[16]。明顯地，我們在富含細菌和病毒的環境中的非常長的進化史已促進人類適應很多這樣額感染：從細胞水平上的適應---逆轉錄病毒基因馴化、過度反應的免疫系統---到文化上的適應，即旨在降低這些傳染病負擔的適應。人類病毒組學的未來隨著測序和計算平台持續在改善和研究人員構建出一種更加完整的感染人類的病毒基因組目錄，檢測病毒感染將變得更加快速和更加靈敏。分析血液、呼吸道拭子或糞便樣品和在幾小時或者甚至幾分鐘內報道它的完整病毒內含物的能力可能使得公共衛生工作者能夠快速地理解和更好地控制傳染病爆發，而且可能有朝一日成為診斷性實驗室的標準做法，或者甚至被消費者直接使用。這種對已知的病毒病原體的快速識別可能降低不必要的抗生素使用和相應的細菌耐藥性擴散。基因組方法也將允許大分子流行病學研究準確地測量哪些病毒與不同地理區域中的疾病相關聯。這種信息將確定哪些病毒導致最大的疾病負擔和有助確定哪些疫苗和降低傳播的措施將是最為效果的。遠大的計劃還在進行中：對所有哺乳動物物種中的所有病毒進行測序和預測哪些病毒最有可能跨越物種感染人類。人類病毒也可能通過突變或與動物病毒發生重組變得更加致病性。更好地理解是什麼讓一些病毒具有致病性---除了持續地監控人類病毒組對健康和疾病的影響，特別是人類-動物交互的熱點區域---可能為下一次重大的病毒流行病提供早期的警報信號。

本文來源：生物谷
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