(8)免疫與癌症治療研究（綜述四）

免疫與癌症治療研究（綜述四）

三、中醫療法與免疫

說過了手術和放化療，不能不說現在越來越活躍的中醫治癌現象了。

在我看，中醫的強項是慢性病以及其他一些「疑難雜症」，而這些恰好是西醫的弱項。這個不應該是巧合，更像是中醫生存的夾縫。硬碰硬地來對比，西醫在大多數疾病上有比中醫更有效的治療效果，所以大多數現代人選擇西醫。

不過，還有不少挺中醫的「案例」，我不用一一例舉，只是想指出來那些都是西醫多次看不好的病。當然了，否則怎麼證明中醫「厲害」呢？但這個對比也不「公平」，因為我們也可以想像讓病人先去看中醫，效果不好的時候再看西醫，結果可能一個小手術結解決問題。我們能因此證明西醫就「厲害」嗎？其實這個選擇在過去的100年西醫不斷壯大，中醫不斷萎縮就已經完成了。

所以討論中醫西醫最好不要用「某個病看了多少家大醫院也沒好，吃了兩幅中藥就好了」這一類論據。我只關心為什麼西醫治不好那些病，可是到了中醫那裡就治好了。比如說慢性病，為什麼西醫治不好？我的看法是西醫沒搞清楚是什麼病，所以治不好。那中醫就搞清楚了？有可能。因為等西醫看不好的時候，中醫已經排除了很多最有可能的可能，只需要去想那些不大可能的可能，所以「猜中」的可能性就大大地提高了。慢性病常常是西醫最頭疼的，比如說腰酸背痛。還有一些慢性內臟異常，拉肚子，咳嗽等西醫很難定論，只能治標，不能治本。要說中醫可以治百病我信，但百病的根本病因很可能就是一類：局部炎症。

（一）中醫抗炎

中醫常說「痛則不通」，然後就「通」一下，就不痛了。有的時候真的很管事。感冒都好了，可是咳嗽還是不止，有時甚至咳得腦袋疼。你就去刮痧，絕大多數時候第二天都沒注意就好了，不咳了。西醫有辦法嗎？也不能說沒有，可以上激素。但值得嗎？所以西醫表示沒治，自己慢慢恢復吧。你看看中醫的止疼藥物，是不是可以清熱瀉火？尤其是以牛黃麝香系列為君葯的方子，肯定是抗炎症的。一個慢性局部疼痛與硬傷不同，往往是炎症造成（多重機理，但是離不開炎症）。中醫說「不通」了，有點炎症（腫脹）堵住了的意思。但中醫抗這個炎症的思路跟西醫不同，多用疏導。

怎麼疏導呢？舉個例子，感冒造成上呼吸道受損，所以有炎症。炎症刺激咳嗽。咳嗽的後果是呼吸道上皮脫落，造成創傷。創傷呼喚炎症......也如此往複。西醫一般不予理睬，希望早晚這個惡性循環會被打斷，然後就自愈了。實在要治，那就只好抗炎（不是抗生素）。肯定可以湊效，但效果一般，因為用大劑量抗炎葯不值當。

中醫不是這樣對著干，而是採取在身體的其他部位製造另一個急性炎症（但是可控），把在呼吸道的那個炎症「吸引」過去。在炎症離去的那一段時間（一夜），呼吸道上皮不再受到咳嗽的機械剝離，可以徹底癒合。一旦癒合，炎症就不會再回來，咳嗽也就結束了。對中醫來說，他並沒有在那個咳嗽的部位做任何治療，而是在遠端進行了「疏通」。你瞧，這就是典型的中醫治療思路。就這一招就可以緩解甚至終止病人體內諸多的陷在炎症循環當中不可自拔的狀態，治療諸多慢性病。至於說用什麼辦法來製造一個可控炎症就靈活多了，低等的有刮痧拔罐，高等的有針灸艾灸。當然了，看透了本質就明白這也不是中醫的專利，人家歐洲貴族也有類似的辦法：放血。不論哪一種，基本原理都是類似的，都是在遠端製造一個臨時的，可控的急性炎症中心。

（二）中醫免疫調節原理分析

所以在我看來中醫的強項是在對免疫，特別是對炎症的調節上。但恰恰是這個免疫的強項，也決定了中醫在癌症治療中有一定作為，但又不會超過西醫的現狀。為什麼這樣說呢？我前面講過，抗腫瘤的過繼免疫是決定癌症發生髮展的關鍵制衡因素。但這個免疫應答面臨敵我之分的困境且在無外力干預的情況下最終滑向衰竭及耐受。就我所知，目前還沒有什麼證據可以證明中醫可以打破抗原特異的耐受（當然西醫也不行）。而不解決這個問題，治療就無從談起。這就是中醫與西醫一樣的無奈。但中醫由於其特有的對炎症的調節手段，在晚期惡液質炎症高啟的情況下，有著超過西醫的治療優勢。這些手段（註：當然要正確判斷和使用，不是一般的江湖中醫能掌握的）包括對惡液質的下調，也包括減少由於炎症造成的身體基本面的失衡（比如說失陰）。即便是不能直接減少腫瘤負擔，也可以減少炎症造成的疼痛和其他功能喪失，延長生存。這就是我說的中醫在腫瘤治療當中的有所作為。那麼如何解釋一些西醫已經判為晚期放棄治療後轉為中醫治療然後緩解甚至治癒的現象呢？

首先在承認這種現象的確存在的同時，也應該明白這不是普遍現象，只是個別案例，否則還有誰會去看西醫呢？我能想到的解釋有兩個，一個是中藥的「外源性」；另一個是對炎症的下調不僅可以恢復過繼免疫的功能，還比沒有炎症的時候要更容易啟動過繼免疫。什麼是中藥的「外源性」？中藥，特別是對付腫瘤的中藥，有許多外源物質（蠍子，蜈蚣，蟾蜍等動物毒素，還有一些植物毒素）。這些東西對免疫來說都可能是個刺激。中醫說以毒攻毒，我覺得更像是強力啟動一個抗外源物質的應答，捎帶把抗腫瘤的免疫激活了。

從中醫以毒攻毒的諸多嘗試來判斷，這個辦法的成功率肯定很低。另一個更可能的解釋是下調炎症後抗腫瘤過繼免疫的「反彈」。我前面說過，炎症過高的結果是對淋巴細胞亞群的嚴重擠壓（<10%），造成過繼免疫全面萎縮。我們在試驗模型中看到如果這時候抑制/下調炎症，過繼免疫會反彈。由於炎症本身的原始功能是幫助過繼免疫的啟動，加上炎症時腫瘤的大量壞死，抗腫瘤過繼免疫對腫瘤的攻擊超過了沒有惡液質時候的能力，如果配合上其他免疫因子，可以直接做到治癒的效果。

根據這個觀察，我覺得如果某個晚期病人是由於惡液質過高（而不是由於抗腫瘤過繼免疫已經耐受）造成表面上很絕望，在中藥用的合適能夠下調炎症之後有可能出現我說的那種過繼免疫強力反彈，在最沒有希望的時候出現生機。當然，中藥不單純是下調炎症，其扶正的效應也是很重要的。在這種一推一拉的作用下有可能促進抗腫瘤過繼免疫的反彈。但是大家不要斷章取義地理解為只要吃中藥就行了。不是那麼回事。我說的情況有個重要的先決條件，就是病人的抗腫瘤免疫沒有耐受，只是受到惡液質的擠壓暫時失效。還是那句話，如果耐受了，中藥也沒有辦法。這也許就是很多中醫都不願收治屢次放化療之後病情惡化的病人：長期的經驗告訴他們，中醫也沒有辦法逆轉病情，頂多是延緩。（三）西醫的中醫化傾向

說到這裡，我覺得可以回過頭來說說我一直想說的一句話：當西醫上升到新的高度之後就會中醫轉化。在癌症的治療上，我太多地體會到了這一點。具體地說，中醫講究個性化治療，辯證治療。原因在於中醫大多數情況下是在和免疫打交道（幫著免疫工作），而免疫是一個非常個性化的組成，太多的因人而異，所以就決定了中醫治療的因人而異。

癌症雖然不是免疫系統疾病，但癌症的發生，發展，治療以及死亡都與宿主的免疫系統有著很緊密的依靠和聯繫，因此造成了癌症一定是一個個性化的疾病。或者更準確地講，癌症的治療一定是個性化的，視其背後的免疫狀態而定的東西。主流醫學至今在這一點上是茫然的，認為癌症是同一個疾病（因此對治療的應答也必然同等）。他們覺得胰腺癌和肺癌是可以不同的，但胰腺癌和胰腺癌應該是相同的，因此應當對某個治療方案做出相同應答。但事實是對幾乎任何癌症的治療（手術，放化療等），相同腫瘤病人之間應答就從來沒有相同過。即便是在這樣過硬的事實面前，主流醫學仍然堅持為某一個癌症找一個共同的治療這一思路。反映在臨床研究上，就是一個葯總是要在一個癌上來試驗，暗示成功與否的標準是是否能夠達到普效。從抗腫瘤免疫個性化的角度來看，這個出發點就錯了：只要是療效必須通過免疫來實現的情況下（比如說化療），普效就是不可能的。當一個葯獲得批准的時候，你們看到的資料是什麼呢？是對這個要有效率的描述。比如與對照組相比，可以推遲複發時間2個月，延長生存期3個月等等。你們問沒問過：什麼叫延長生存期3個月？是大多數受試者都多活了3個月？還是大多數受試者沒有效果，少數受試者多活了3年？還是在這中間的什麼位點？這種表達方式（統計學方法）本身就已經告訴你他們是從非個性化的角度來分析看待治療效果的。中醫不可能這樣來表達，只能是個性化的。某個人，某個病，某個方子......

在我們的動物模型中，基因完全相同的一組小鼠都會在接種了同一個腫瘤之後出現不同的免疫識別，造成對後期化療應答的不同，何況不同的人！所以在我的眼裡，一個病人不是什麼癌，而是他的預存/共存免疫在什麼位置。一個一般來說很容易治癒的鼻咽癌可能由於個體化的過繼免疫不啟動而死於擴散。同樣，一個一般來說很難治的胰腺癌可能會由於個體化的過繼免疫強大而頑強地活下去。西醫對此會感到莫名其妙而中醫卻不會，因為這是事物的本質，就該這麼回事。再多說一句：在我看來，中醫的發展方向不該是「棄醫保葯」。我寧願棄葯保醫（當然不必要），把中醫的真髓（不是那個八卦的陰陽五行學說）保住。而中醫的真髓之一就是個性化治療，辯證治療。在癌症的治療上，什麼時候主流醫學承認了個性化，什麼時候病人才有希望。

四、「危險信號」與內毒素

在論述技法過繼免疫問題時，我曾經多次提到「危險信號」，那麼，這個危險信號到底是什麼？如何實現的？

（一）歷史上的Coley療法

大家都聽說過歷史上有些癌症病人因為其他感染而腫瘤消退的傳說。真正意識到這個現象的重要性並對此進入實質性探討的，是100多年前的一位名叫Coley的美國年輕外科醫生。Coley剛剛從醫學院畢業不久在紐約醫院外科做住院醫就碰到一個不到18歲的叫Dashiell的年輕女孩子來看手傷。Dashiell在幾個月前出遊時手被火車座椅擠了一下，從此就一直腫脹難消。Coley無法理解ashiell的手傷為什麼不能消腫。最後在老醫生的幫助下，Coley確診Dashiell患的是手部軟組織癌。當時唯一的辦法就是截肢，於是Coley很快為Dashiell做了截肢手術。但是術後不久就看到Dashiell的癌細胞已經擴散到全身，並出現了迅速衰竭。最終Dashiell在度過了18歲生日不到兩個月就死於癌症。

Dashielll的死震撼了Coley ：一個如此年輕的女孩子怎麼就這麼快死於一個軟組織癌？Coley於是專門去查了紐約醫學院所有軟組織癌病例。其中一個6年前的病例吸引了他的注意。一個叫Stein的病人患有頸部軟組織癌，三次手術後都複發了，最後一次手術無法全部切除，並造成術後感染。但奇怪的是Stein的頸部腫瘤隨著感染的發作開始崩潰，數周后出院時他的腫瘤完全消失了。Coley 的好奇心促使他找到Stein，證實他的腫瘤的確沒有了。這個案例使Coley 想到感染可能促成了機體對腫瘤的攻擊。於是他決定嘗試一下這個療法。

第二年5月，Coley 開始了美國歷史上第一次的免疫治療。他選擇了一個瀕臨絕境（小於3個月的預計生存期）的頸部軟組織癌患者。Coley給他皮下接種了細菌，最終造成了感染和高燒。但是隨著感染，病人脖子上的腫瘤開始崩潰。兩周後病人痊癒出院。後來這個病人在美國一直活了8年直到離開回義大利失去聯繫。這個成功鼓勵了Coley繼續這個嘗試。但是後來的刻意在病人身上製造感染也造成了傷害。於是Coley轉而追求不會造成感染但仍然可以得到抗腫瘤療效的細菌培養液，後人稱之為「Coley 毒素」。後來Coley追求這個免疫治療40多年直到死去。他的一些治療效果就是拿今天的標準來衡量也是超群的。

但是Coley 治療有很成功的時候，也有很失敗的時候。為什麼有的很成功有的很失敗？這個是Coley ，也是後來相信Coley療法（免疫療法）的很多人想知道的，但是一直沒有答案。就連Coley毒素到底是什麼也沒有定論。上世紀40年代曾經向答案邁進了一步，證明了Coley毒素的最關鍵因子是細胞壁上的一個脂多糖，後人稱之為內毒素。但內毒素本身對腫瘤細胞沒有任何作用，是通過機體複雜的免疫系統發揮抗腫瘤效果的。但是怎樣調動免疫系統的還是不清楚。70年代曾以為找到了答案，就是發現了內毒素可以誘導所謂的腫瘤壞死因子（TNF-a）。但實際上大多數情況下純腫瘤壞死因子不能替代內毒素或者Coley毒素的抗腫瘤療效，而且毒副作用極高，臨床上根本無法大規模使用。所以Coley 毒素的工作機理仍然是個迷。

【在離開歷史回到危險信號這個話題之前，插一句題外話。當年守護在Dashiell臨終床前的還有一位歷史上的名人，就是後來成為美國工業大王的小洛克菲勒。他後來出資建立了紐約的洛克菲勒醫學院就是他對醫學研究渴望和期望的體現。】（二）免疫識別難為人知的秘密

免疫到底是怎麼識別敵我的？這個問題很早好像就解決了，所以一直沒有人重視。

很早就知道的敵我識別機制是所謂的「胸腺再教育」。T細胞是免疫的抗原識別細胞，T細胞都是從胸腺成熟後再進入循環。在胸腺內的時候未成熟的T細胞可以接觸到各種自身抗原。凡是這個時候看到了抗原變得激活的細胞統統自殺——這就是免疫淘汰識別自身抗原T細胞的主要途徑。認識這個過程之後，很長一段時間大家就不再關心免疫區分敵我的問題了。

直到後來發現了還存在所謂的「外周耐受機制」來區分敵我。原來並不是所有的自身抗原都能在胸腺內表達。比如說有些只在個別器官表達的蛋白質，有些只在機體發育當中某個時期表達的蛋白質等等。這些都是潛在的抗原來源，都有可能被T細胞識別，但這些也確實是自身抗原，不可以允許攻擊的。所以免疫一定還有一套解決識別和保護這些外周（相對於胸腺而言）自身抗原的機制。

早期有些工作認為與抗原的「強度」有關。的確這些外周的自身抗原強度往往不高，也許可以用來作為一個識別標準。但這個假說解釋不了有些著名的強抗原的外周耐受。比如說乙肝病毒是含有很多強抗原的病毒，非常容易被正常成年人的免疫識別並且殲滅。但是在免疫建立之前進入體內的病毒（母嬰傳播）就不但不被清除，還會自然產生免疫耐受。那麼是什麼機制使得機體能分清外周的敵我呢？於是就有了所謂的「危險信號」的假說。

最早的危險信號假說認為抗原呈遞細胞的激活程度在外源入侵與自身抗原之間有差別，造成刺激T細胞的時候有差別：外源入侵會使得抗原呈遞細胞表達一個共刺激因子，增加了對T細胞的信號輸入。但接下來還是發現這個機制不夠，增加了共刺激因子也可能會耐受。最近一些年發現了另一個外源入侵物專用的識別系統，稱之為「陀樣受體」。陀樣受體在樹突細胞（抗原呈遞細胞的主角）表面表達，專門識別一些細菌和病毒特有的物質，比如說內毒素。在受到這些物質刺激的時候，樹突細胞會分泌出一些免疫調節因子，用來修飾T細胞，告訴T細胞這些被識別的抗原來自入侵。

相對於外源和危險信號，如果T細胞受到抗原刺激激活後沒有接受到某些調節因子的刺激，那麼就認為這些被識別的抗原是自身。這套機制現與以前發現的胸腺再教育以及共刺激因子表達等結合在一起在似乎可以解釋免疫分清敵我的機制了。實際上仔細來看一下的話，這一套機制也還是不可能完全涵蓋各種情況。就拿乙肝病毒的感染來說，兒童特別是嬰兒感染很多造成免疫不完全識別，最後淪為慢性長期感染。但當成年人感染時，98%以上能夠識別病毒並做到臨床治癒。到底是什麼讓成年人，但不是嬰兒，能夠識別乙肝病毒為外源入侵？如果說乙肝病毒本身成分或者它的感染可以釋放危險信號，那麼為什麼在嬰兒感染就造成了耐受？如果說嬰兒本身的危險信號機制不健全，那麼為什麼乙肝疫苗（有佐劑，就是危險信號）可以在嬰兒體內啟動抗乙肝病毒應答，達到臨床治癒？這些問題目前似乎沒有答案。總之，我們目前對免疫是如何決定到底對一個抗原是攻擊還是保護這一過程還不是完全了解。（未完待續）