【固體製劑】原輔料及製劑處方工藝對口服固體製劑溶出行為的影響

國家食品藥品監督管理總局發布關於落實《國務院辦公廳關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告，明確提出一致性評價的研究內容之一是以參比製劑為對照，進行固體製劑溶出曲線的比較研究。固體製劑的體外溶出行為受到原輔料及製劑處方工藝等多個因素的影響。本文在文獻調研的基礎上，從原料的晶型和粒度、輔料的種類和用量、原料微粉化技術、片劑製備工藝等因素對口服固體製劑溶出行為的影響進行了綜述，以期為開展一致性評價研究提供參考。

2016 年3月，國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱「總局」)發布了「關於發布化學藥品註冊分類改革工作方案的公告(2016年第51號)［1］」，在附件中將仿製葯定義為「具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規格、適應證、給葯途徑和用法用量的原料葯及其製劑」，不強求輔料、處方、工藝等相同。

同年5月，總局發布「關於落實《國務院辦公廳關於開展仿製葯質

量和療效一致性評價的意見》有關事項的公告［2］」，其中明確提出一致性評價的研究內容之一是「以參比製劑為對照，進行固體製劑溶出曲線的比較研究」。將上述2個公告的內容概況起來可以理解為，不論使用何種輔料、選擇何種處方、採用何種工藝生產，仿製葯應與參比製劑具有一致的溶出曲線才能被接受。

圖1

眾所周知，藥物本身的理化性質是影響藥物溶出的重要因素，同時製劑的處方、工藝等也會對藥物溶出造成不同程度的影響，從而影響藥物的體內吸收過程。而原輔料控制、處方、工藝、生產等環節正是我國製藥行業的薄弱環節［3］。

因此，生產企業在開展一致性評價的溶出曲線比較研究過程中，需要儘可能多地獲取參比製劑的原輔料及處方工藝信息，充分弄清上述諸多因素對產品溶出行為的影響，以保證產品能夠通過一致性評價。

本文在文獻調研的基礎上，對原料的晶型和粒度、輔料的種類和用量、原料微粉化技術、片劑製備工藝等對口服固體製劑溶出行為的影響進行了綜述，以期為一致性評價研究提供參考。

原料的晶型和粒度

對於多晶型藥物而言，由於晶格結構的不同，某些物理性質(如熔點、溶解度等)可能不同， 穩定性亦可能不同。其中溶解度的不同可能會對製劑特性產生明顯的影響，如對難溶性藥物的口服固體製劑而言，主要是對溶出特性產生影響，從而影響藥物的體內吸收［4］。

因此，對於多晶型藥物的口服固體製劑，在產品研發階段，對原料葯進行必要的晶型研究有利於選擇一種在製劑加工工藝或臨床治療學上有意義的晶型，同時避免因晶型因素導致的臨床不安全或療效降低低問題的發生。

在仿製葯一致性評價過程中，應全面查閱參比製劑的化合物晶型專利、說明書、研究文獻等相關信息;對參比製劑進行檢測;對製劑加工及穩定性研究過程中可能發生的晶型轉變進行監控。

圖2

陳華等［5］對2種晶型的利福平口服固體製劑的溶出曲線進行了研究。利福平的晶型可分為Ⅰ型、Ⅱ型及無定型幾種，主要取決於結晶溶劑，Ⅰ型、Ⅱ型均為有效晶型。Ⅰ型結晶外觀性狀為鮮紅色，不易氧化、穩定性好、分子對稱性好、療效高，為國內廠家廣泛使用的利福平原料葯，但國外廠家多使用Ⅱ型結晶作為原料葯，且FDA橙皮書推薦的參比製劑(賽諾菲-安萬特公司)和日本橙皮書推薦的參比製劑(第一三共株式會社)均為利福平Ⅱ型結晶［6］。

文章比較了在3種不同pH值的溶出介質中，Ⅰ型利福平片/膠囊與Ⅱ型利福平片/膠囊溶出曲線的差異。結果顯示，2種晶型的利福平片在多種介質中的溶出曲線均存在較明顯的差異，但該差異與晶型關係不大，而主要由於2種晶型製劑崩解時限的差異所導致，即與製劑生產工藝有關;而2種晶型的利福平膠囊在多種介質中的溶出曲線有的相似，有的不相似，因產品來自同一廠家，排除了製劑生產工藝的影響，可認為溶出曲線的差異為晶型不同所致。

筆者預見，在一致性評價中，若選擇原研產品或國際公認同種藥物作為參比製劑， 國產仿製品在不變更原料來源的前提下，要做到多條溶出曲線均與參比製劑一致比較困難。但對於評價質量一致性而言，仿製品是否需要必須做到在各種介質中與參比製劑的溶出行為均一致， 筆者認為有待進一步商榷。

如僅有一條溶出曲線不一致， 且該介質的 pH 值非藥物在體內消化吸收部位的pH值， 是否可以僅用於提示生產企業在(bioequivalency，BE)試驗中出現生物不等效的風險較高，而不作

為判定質量不一致的依據。陳格等［7］對不同晶型阿莫西林原料

對製劑溶出行為的影響進行了研究。

研究選擇3家企業生產的3種晶型的阿莫西林原料，採用相同的處方製備膠囊，比較溶出曲線的差異。結果顯示，A，B，C3家企業生產的阿莫西林原料，在掃描電鏡下觀察分別為細小方針/柱晶(推測為後兩者的混晶)、柱晶和針晶，製備得到的膠囊的溶出曲線具有明顯差異:A，B 兩企業原料製得的膠囊溶出迅速，5min時的累積溶出量超過或接近80% ; C 企業原料製得的膠囊溶出緩慢，至30min時累積溶出量接近80%。

圖3

筆者認為，針晶狀阿莫西林對於製劑的溶出不利，建議在一致性評價中應注意對原料晶型的研究和選擇。王建等［8］探討了不同晶型對羅紅霉素溶解速度、溶出度的影響。受結晶溶劑、結晶工藝的影響，羅紅霉素可以產生3種不同的晶型。

採用丙酮結晶的羅紅霉素原料，溶解速度較慢，製成的膠囊溶出亦較慢;同為甲醇結晶，由於結晶工藝的不同，可以產生2種晶型，其中一種溶解速度較快，製成的膠囊溶出亦較快;而另一種的原料

溶解速度及膠囊溶出速度均與丙酮結晶的羅紅霉素相似。蔣林波

［9］研究了舒必利片溶出度變化與原料的關聯性。

原料不純(包括雜質和混晶等)會引起熔點下降，熔距拉長。通常認為，熔距＜1℃的原料晶型較純［10］。作者在採用同一原料生產商不同批號舒必利原料進行工藝驗證時發現，製備的3批片劑0d的溶出度均接近100%，但在加速試驗過程中其中1批產品的溶出度下降迅速。通過測定，該批產品所用的舒必利原料熔點偏低、熔距較長。重結晶後發現，其含量基本不變，但熔距明顯縮短，熔點與其他2批原料趨於一致，說明重結晶前該批原料的熔點和熔距的差異與雜質無關，而可能與原料存在多種晶型的混晶有關。

綜上所述，對於多晶型藥物，在現階段的一致性評價中尚未要求仿製葯與參比製劑必須具有一致的晶型，但二者的晶型一致有助於提高生物等效性BE試驗的成功率。

因此筆者建議，生產企業應儘可能全面地檢索參比製劑的晶型信息，採用多種分析方法如單晶 x-射線衍射法、粉末x-射線衍射法、偏光顯微鏡法、熱分析法(熱重分析、差示掃描量熱)、光譜法( 紅外光譜、拉曼光譜、固相核磁共振) 等進行晶型檢測，並對製劑加工工藝如乾燥、粉碎、微粉化、濕法制粒、噴霧乾燥、壓片等，生產過程暴露的環境條件如濕度、溫度等，以及穩定性研究過程中可能發生的晶型轉變進行監控。

特別是當出於增加溶解度、提高生物利用度目的選擇了亞穩定型作

為目標晶型時，應注意採用適當的措施避免藥品在貯藏期間由亞穩定型向穩定型轉化。

除晶型外，粒度是另一影響藥物溶出的重要理化特性。通常來說粒度越小比表面積越大，接觸周圍介質的面積越大，溶出速率越大。尤其針對難溶性藥物的口服固體製劑而言，溶出過程往往為吸收過程的限速步驟，則粒度與藥物的體內吸收可能存在一定的關係［4］。因此，在仿製葯一致性評價過程中，原料葯的粒度問題不能忽視。

岳珍等［11］對阿考替安原料葯粒徑與阿考替安片溶出行為的關係進行了研究。作者在處方確定前以溶解速率為指標篩選合適的原料葯粒徑，在暫定處方後選擇該品種的原研產品作為參比製劑，以4種溶出介質中的溶出曲線為主要指標驗證處方，同時進行溶出曲線相似性的評價。

圖4

結果顯示，在阿考替胺原料經粉碎後分別120，200，300，400 目篩得到的不同粒徑分布的原料葯中，過400目篩的樣品(阿考替胺原料葯粒徑D90≤20μm) 在多種介質中均具有適宜的溶解速率，

製備得到的阿考替胺片與原研產品( 日本澤里新葯株式會社)在4

種溶出介質中的溶出行為均一致。

張新花等［12］研究了醋酸甲羥孕酮原料的粒徑對溶出度的影響。研究將醋酸甲羥孕酮原料粉碎，分別過60，80，100，120，140，160目篩製成粒徑不同的原料葯，再按相同的工藝製成膠囊，以該品種的原研產品美國普強藥廠的醋酸甲羥孕酮片作為參比製劑，以900mL水(含0.5%SDS)為溶出介質，考察溶出曲線的相似性。

結果顯示，醋酸甲羥孕酮膠囊的溶出度隨原料葯粒徑的減小而增大，採用過100目篩的原料葯製成的膠囊其溶出曲線與原研產品一致。筆者需要指出的是，該品種的原研產品為片劑，仿製品為膠囊，屬於改劑型品種。在一致性評價中，此類品種須執行總局發布的《仿製葯質量與療效一致性評價工作中改劑型藥品(普通口服固體製劑) 評價一般考慮(徵求意見稿) 》［13］。

劉為中等［14］研究了原料葯粒徑對頭孢地尼顆粒體外溶出行為的影響。研究取同一批頭孢地尼原料，2份用標準篩分法分別製成 D90:142.90μm，D50:30.25μm，D10:3.47μm(100 目篩)和D90:51.21μm，D50:10.71μm，D10:2.25μm(200目篩) 粒徑的原料葯; 另取 1 份經球磨粉碎機微粉化後用粒度分析儀得到粒徑為D90:35.62μm，D50:6.98μm，D10:1.66μm的微粉化原料葯。

按照已經確定的處方，分別稱取3種粒徑的原料葯和處方量的輔

料，製備頭孢地尼顆粒。選擇該品種的原研產品(日本安斯泰來製藥株式會社) 作為參比製劑，考察仿製品與參比製劑在4種溶出介質中的溶出行為的一致性。

結果顯示，同一批次的頭孢地尼原料，當粒徑不同時，溶出度差異較大。採用以標準篩分法製得的2 種粒徑的原料葯製備的顆粒，在多種介質中的溶出行為均與參比製劑存在差異;而採用以微粉化原料葯製備的顆粒，在多種介質中的溶出行為均與參比製劑一致。由此說明減小頭孢地尼的原料葯粒徑可以有效提高其顆粒的溶出度。

輔料的種類和用量

製劑中的輔料一般較難與主葯發生化學反應，但可以通過吸附藥物、改變顆粒表面性質、改變溶出介質的pH值或黏度等影響口服固體製劑的溶出行為［15］。顧珽等［16］ 在進行辛伐他汀片處方工藝篩選及一致性評價中發現，舊處方的自研仿製品溶出較快，與原研產品(美國默沙東製藥有限公司)的溶出曲線不相似。

通過研究原研產品的處方工藝及溶出特性，將自研仿製品中的黏合劑羥丙基甲基纖維素的用量增加一倍並對黏合劑的加入方式進行了調整，優化得到新處方。按照新處方製備的3批自研仿製品的溶出速率明顯減緩，且在4種不同pH值的溶出介質中的溶出行為均與原研產品一致。纖維素衍生物類輔料容易在溫度較高時發生膠凝作用形成凝膠，從而減緩藥物的溶出［17］。

劉海席等［18］研究了頭孢呋辛酯片的處方工藝及溶出曲線的一致性。作者通過設計正交試驗考察了黏合劑羥丙基甲基纖維素、崩解劑交聯聚維酮、潤滑劑硬脂酸鎂的用量對製劑溶出行為的影響，並以在4種溶出介質中自研製劑與參比製劑溶出相似為目標確定了最優處方。

頭孢呋辛酯屬BCS Ⅳ類藥物，即低溶解性低滲透性。對於此類藥物硬脂酸鎂的加入雖然會使崩解變慢，但可以使主葯在崩解前充分被水浸潤，崩解出的顆粒較細，較易溶出，而崩解變慢的影響可以通過調整崩解劑的用量來消除［17］。

本研究最終確定的處方採用低濃度的黏合劑、中間濃度的崩解劑和潤滑劑提高製劑的溶出度，以達到與參比製劑的溶出行為一致。王巍［19］對纈沙坦膠囊的處方工藝篩選及溶出度評價進行了研究。研究根據進口原研產品專利確定了製劑規格和輔料種類，對處方中的崩解劑交聯聚維酮、黏合劑聚維酮K30、增溶劑十二烷基硫酸鈉的用量進行了篩選。

經處方優化，自研製劑與參比製劑在4種溶出介質中的溶出曲線均相似。纈沙坦屬BCSⅡ類藥物，即低溶解性高滲透性。表面活性劑十二烷基硫酸鈉的加入可以改善藥物粒子表面的潤濕性從而提高製劑的溶出度［17］。

De等［20］研究了製劑因素對雙氯芬酸鈉緩釋片溶出曲線的影響。文章考察了崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉(CCS)的用量、制粒技術(帶式混合機、高速剪切混合機)、乾燥技術( 烘乾爐乾燥、流化床乾燥)、丙烯酸樹脂L100薄膜衣的厚度、包衣鍋旋轉速度等因素對製劑溶出行為的影響。

結果顯示，崩解劑CCS的用量和丙烯酸樹脂L100薄膜衣的厚度是影響雙氯芬酸鈉緩釋片溶出速率的關鍵因素。筆者建議， 要想獲得與參比製劑(瑞士諾華德國工廠，商品名: 扶他林) 溶出曲線一致的仿製品，必須關註上述2個關鍵因素。

李碩等［21］研究了伊潘立酮片劑的製備。文章以製劑溶出度為評價指標，首先對處方中崩解劑的種類和用量進行了篩選，在交聯聚維酮(PVPP)、羧甲基澱粉鈉(CMS-Na)、交聯羧甲基纖維素鈉(CC-Na)三者中選擇了製劑溶出度較高且與FDA公布的原研產品處方相同的PVPP作為崩解劑，又根據溶出度隨崩解劑用量變化的曲線確定了崩解劑的最適宜用量。此後依次對處方中的黏合劑羥丙基甲基纖維素(HPMC)、填充劑乳糖和微晶纖維素(MCC)、潤滑劑硬脂酸鎂(MS)、助流劑微粉硅膠的用量進行了篩選。

採用最終確定的處方製備的伊潘立酮片，其溶出行為與該品種的原研產品(美國Vanda公司，商品名:Fanapt)一致。該處方中乳糖和MCC的用量會影響片劑的潤濕性和內部孔隙率，潤濕性和內部孔隙率直接影響片劑的崩解過程，從而影響藥物的溶出; 微粉硅膠可以改善物料的流動性，起到防止黏沖和減小片重差異的作用，但用量過高時由於其疏水性也會影響藥物的溶出［17］。

圖5

李美珍等［22］對復方呋塞米螺內酯膠囊的處方篩選進行了研究。作者以崩解時限、溶出度、裝量差異等作為考察指標，採用均勻設計及相關分析法對處方中崩解劑(PVPP,CMS-Na，L-HPC)的種類和用量、填充劑(乳糖、MCC、乳糖+MCC)的種類和用量、黏合劑的種類(8%澱粉漿、5%聚維酮 K30 醇溶液、水)等進行了篩選和優化。採用最終確定的處方製備的復方呋塞米螺內酯膠囊，在不同pH 值的溶出介質中的溶出曲線均與該品種的原研產品(Sanofi-Aventis 公司)一致。

原料微粉化技術

藥物微粉化技術是指通過機械研磨、超臨界流體過程、低溫噴淋等手段降低藥物的粒徑，改善顆粒的潤濕性，進而提高其溶解度和溶解速率。微粉化後的原料葯具有更小的粒徑，增大了比表面積，不僅減少了壓片工藝的複雜性，而且大大提高了難溶性藥物製劑的溶出度和生物利用度［23］。

徐成等［24］採用球磨粉碎法製備了羅紅霉素微粉化分散片。羅紅霉素疏水性強，為促進溶出介質進入粒子間隙，該研究在微粉化後的原料中加入了可溶性輔料乳糖作為載體共同粉碎，以促進粉碎後的羅紅霉素充分分散。

結果顯示，粉碎後的羅紅霉素乳糖混合物的粒度最小可達0.1μm，製備得到的分散片極大地改善了溶出度。劉源等［25]進行了格列美脲片處方工藝篩選及溶出度評價。作者採用球磨粉碎法將格列美脲原料的粒徑由原來的D50為20.2μm 變為2.7μm，並按照原研產品的說明書篩選輔料製備格列美脲片。

結果顯示，自研製劑與參比製劑在4種溶出介質中的溶出曲線均相似。文君等［26］採用氣流粉碎法提高格列美脲片的溶出度。研究比較了格列美脲原料微粉化前和微粉化後的粒徑大小及與參比製劑的溶出曲線相似性。

圖6

結果顯示，微粉化前的原料D50為20.2μm，粒度範圍為0.3～90.0μm，溶出曲線與參比製劑不相似; 而微粉化後的原料 D50 降至1.0μm，粒度範圍收窄至0.1～5.8μm，溶出曲線與參比製劑相似。

筆者注意到，在文獻［23］和［24］的研究中參比製劑均選擇了進口原研的地產化產品(賽諾菲安萬特北京製藥有限公司，商品名: 亞莫利)，不符合總局發布的《普通口服固體製劑參比製劑選擇和確定指導原則》［27］的要求，地產化產品與進口原研的一致性尚需評價。張可擎等［28］對原料微粉化的頭孢地尼顆粒的溶出度進行了研究。

研究採用振動磨粉碎法製備頭孢地尼微粉化原料， 在 3 種不同 pH值的溶出介質中， 使用微粉化後原料製備的頭孢地尼顆粒的溶出度較之原料微粉化前的製劑均有改善。何婧等［29］ 研究了微粉化對鹽酸小檗鹼粉體學性質和溶出度的影響。結果顯示， 鹽酸小檗鹼經振動磨粉碎後，其粒子體積累積分布圖中 90% 處的粒徑值(d0.9) 最小值可達 38.78μm。

粉碎過程中粒子的比表面積及孔隙率隨著粉碎時間的變化而變化:

在0～4min，隨著粉碎時間的增加， 粒子的比表面積及孔體積顯著增加; 而在4min之後，當粉碎時間繼續增加時，粒子的比表面積及孔體積均呈下降趨勢。經試驗摸索， 當粉碎時間為4min， 粉

碎後鹽酸小檗鹼的粒徑為 38.84μm 時，粉末的比表面積及孔體積均最大，溶出效果最佳。

在採用微粉化技術降低原料葯粒徑， 提高製劑溶出度的同時， 筆者認為，在進行多晶型藥物一致性評價時，對於微粉化過程中可能引起的晶型轉變［28－31］ 、結晶度降低［29］等問題應該給予足夠的重視，必須充分考慮到因結晶度下降或結晶型轉化為無定型可能帶來的製劑長期穩定性方面的問題。

片劑製備工藝

片劑的製備工藝主要分2種: 粉末直接壓片法和制粒壓片法，較普通採用的是制粒壓片法，制粒方法又分為濕法制粒和干法制粒［32］。製備工藝對片劑溶出行為的影響需要具體品種具體分析［33］。郭曉蕾等［34］對多索茶鹼 HPMC 骨架片的藥物釋放影響因素進行了研究。發現採用粉末直接壓片較之濕法制粒所得的骨架片釋葯更快。

這是由於濕法制粒時加入的黏合劑使凝膠層的黏度變大， 降低了

骨架的溶蝕速度，從而使藥物的釋放速度減慢。袁衛［35］考察了粒度與製法對阿司匹林片溶出度的影響。

結果顯示，濕法制粒壓片優於粉末直接壓片。濕法制粒過程可使難溶性藥物顆粒表面產生親水性， 從而提高了溶出度。採用以 0.5% 十二烷基硫酸鈉和干澱粉作為混合崩解劑， 將原料粉碎過100目篩的濕法制粒壓片工藝，其製劑溶出度明顯高於採用粉末直接壓片法。董萱等［36］進行了纈沙坦氨氯地平片的處方工藝篩選及溶出度評價。

經濕法制粒壓片，自研品不崩解; 而採用干法制粒壓片，將纈沙坦預壓大片再粉碎，有效解決了纈沙坦堆密度低、溶出差的問題，製備得到的自研品與原研產品( 瑞士諾華公司) 在4種溶出介質中的溶出行為均一致。

Chen等［37］研究了孟魯司特鈉口崩片的處方工藝並與上市產品進行了溶出相似性評價。粉末直接壓片得到的孟魯司特鈉口崩片在酸性介質中迅速崩解，但崩解出的顆粒黏附在一起導致了溶出度的降低。

而採用濕法制粒壓片得到的製劑在酸性介質中沒有明顯的黏附現

象從而得以快速溶出，與默沙東杭州製藥有限公司的孟魯司特鈉咀嚼片( 商品名: 順爾寧) 在4 種溶出介質中的溶出曲線均具有相似性。

筆者注意到，該研究中的參比製劑選擇了進口原研的地產化改劑型產品。在一致性評價中， 選擇地產化產品作為參比製劑，需要首先證明其 與 進 口 原 研 一致［27］; 而對於改劑型品種，則應按照相關規定執行［13］ 。

結語

對化學仿製葯口服固體製劑而言，與參比製劑的溶出曲線一致或具有相似性，是評價仿製葯與參比製劑質量一致性的重要指標之一。而口服固體製劑的體外溶出行為受到原料的晶型和粒度、輔料的種類和用量、原料微粉化技術、片劑製備工藝等諸多因素的影響［38］。馬鄭等［3］提出了基於風險控制理念的口服仿製葯一致性評價策略。

認為口服仿製葯原料的晶型和粒度可以影響製劑的生物利用度和穩定性，立體構型可以影響製劑的藥效，均應視為高風險因素; 口服仿製葯所用輔料和處方可以不完全與參比製劑一致，給輔料的來

源、種類和用量帶來了風險。此外，生產過程關鍵工藝步驟的潛在

風險等也應得到有效控制。

對於輔料的選擇這項重要研究內容， 應在評估輔料在製劑中的作用、輔料的結構特點、輔料所含雜質對原料葯可能產生的影響等的基礎上，有針對性地研究關鍵輔料對製劑質量和穩定性等方面的影響，從而確定關鍵輔料的質控項目和限度要求。

同時，筆者建議有關管理部門和技術部門藉助一致性評價的東風，開展我國藥用輔料的規範、統一和標準提高工作，力爭以此為契機改變長久以來存在的藥用輔料在管理方面無規範、系統的法規；製劑生產企業使用的輔料來源混亂; 藥用輔料質量標準來源複雜、水平參差不齊等直接影響仿製葯質量、溶出度、生物利用度和工藝穩定性的痼疾。

文章來源：製藥業