談替抗，我們最應該關注的是什麼？咼於明教授來告訴你

4月17日，在2017飼料原料暨糧改飼論壇上，中國農業大學咼於明教授作了題為《主要飼用抗生素替代品及其作用機制》的報告。會上，咼教授從純學術的角度系統介紹了飼用抗生素替代品的作用機制，可謂硬貨杠杠。

中國農業大學咼於明教授

談禁抗，就是怎麼對付好微生物

抗生素的應用效果主要有兩點：1.抗菌、保健，提高存活率；2.促生長、增產量、提高飼料轉換效率。這些都是與我們經濟效益密切相關的指標，作為飼料添加劑有非常重要的意義。試驗研究表明，在無菌的飼養條件下，抗生素是無效的。如果沒有病原菌，我們就不需要抗生素。那麼我總結了一句話：我們談抗生素，就離不開病原菌或微生物，我們談禁抗，就是怎麼對付好微生物。

對蛋白結構的解析，讓對付超級細菌成為可能

抗生素的使用最令人擔憂的就是耐藥性的問題，2010年就報道了耐葯基因的存在。去年，美國報道我們的王牌抗菌素——粘菌素的耐葯基因：mcr-1，引起了我們的恐慌。在醫療上，粘菌素是在其他抗生素都無效的情況下，才使用的抗生素。如果細菌對王牌抗菌素都產生耐藥性的話，我們很多病都沒法治療了。為什麼這個耐葯基因這麼厲害？因為它編碼一種蛋白叫磷酸乙醇胺轉移酶，這種蛋白降低了粘菌素和脂多糖（存在與革蘭氏隱形細菌細胞壁中）親和性從而導致細菌對粘菌素不敏感。澳大利亞的專家對耐葯基因編碼的蛋白進行了結構解析，今年二月份就有一篇雜誌上有報道。如果可以改變蛋白結構，這個酶（即耐葯基因編碼的蛋白）就會失活，所以結構的解析對未來開發有效的對抗這種耐藥性基因的藥物意義重大，這就是新一代的超級抗菌素產生的科學基礎。

替抗產品作用機制

我們努力尋找的抗生素的潛在替代物，可大致分為三大類，一類就是益生菌及其營養物質，二類就是針對病原菌粘附的阻斷劑或者抑殺物質，第三類就是增強宿主免疫功能的物質。都跟微生物有關，下面主要介紹作用機制。

首先介紹益生菌競爭性排斥病原菌的機制，主要有三種模式，第一種就是搶地盤，競爭宿主腸黏膜結構位點，在空間產生競爭優勢；第二點是競爭微生物所需的養分；第三點是微生物產生代謝產物，如有機酸、細菌素、抗菌肽，這些代謝產物會對其他的菌產生抑制作用。從益生菌的使用情況來看，通過這三種模式都可以構建益生菌優勢菌群。我們都知道獅子是吃牛和羊的，但是在非洲廣袤的土地上，有不少獅子被牛踩死了，就是力量的對比，看誰多。比如說發酵乳桿菌，在家禽中最常見的病是壞死性腸炎，如果飼料中添加發酵乳桿菌，即使它存在壞死性腸炎的罪魁禍首——產氣莢膜梭菌，它的腸道也是相對健康的。從微觀上看腸道結構，在壞死性腸炎組飼餵乳酸菌，腸細胞之間的緊密連接蛋白的表達量是正常，所以發酵乳桿菌保證腸道最基本的物理結構。緊密連接蛋白反映了腸道上皮的通透性，通透性太大，一些毒素、有害物質會穿過腸黏膜進入血液，繼而產生敗血症等，導致較高的死亡率。用了益生菌後，電阻值增大，通透性減小，屏障功能增強，對外源有害物質的阻斷能力增強了。有研究報道，腸道微生物對於溫度是有感知能力的，高溫條件下腸道微生物的變化趨勢是，有害菌增加，有益菌減少。這種情況我們有必要使用益生菌，減少對抗生素的依賴，矯正腸道微生物的紊亂。

第二種機制就是粘附阻斷排除病原體機制。在細菌或者病原菌的纖毛上都存在一個化學物質，叫凝集素，它由一些糖組成的，是病原菌能夠跟動物產生互作的物質基礎。我們研究營養或者其他的什麼也好 ，物質基礎就最重要的。通過研究，病原菌沒有粘附就不會產生互作，也不會致病，如果不讓它粘附，有害微生物即使在腸道中存在那也是安全的。如果存在一個物質，跟凝集素上的糖的結構相同，那麼病原微生物就可能跟這個物質結合，從而剝奪了它動物腸黏膜結合的機會，然後就被排出體外了。比如說甘露寡糖，它跟抗生素效果相當，而且它能夠跟抗生素 聯用還有加強效應。

第三種是抑殺病原菌的機制。這個就比較多了，有酸化劑、植物提取物（揮髮油、生物鹼等等），主要機制就是破壞病菌細胞膜的通透性，改變細胞內環境，導致生化代謝異常，或者DNA複製轉錄異常，結構性和功能性物質合成受阻，病原菌無法增殖，甚至死亡。我舉幾個例子， 比如說丁酸及其相關產品，它的作用就是短鏈脂肪酸供能和酸化劑抑殺病原菌。在加了丁酸後，特別是包被的丁酸後，腸道里沙門氏菌的數量減少了。我們開發的最基礎的原則是學習大自然，它本來在什麼地方呆著的，我們就要把它送到那個地方去。這類產品很講究它在哪個位點發生作用，因為丁酸在胃腸道里的作用位點在後腸道，所以要把丁酸送到後腸道，才能產生抑菌作用，所以丁酸的產品必須是包被的或者是緩釋的，因為它在胃裡或者十二指腸里會被很快吸收掉。它除了作為酸化劑抑殺病原微生物以外，它還有一個很重要的作用，它可以促進內源防禦肽的生成。所以丁酸除了殺菌，還可以增強動物本身的防禦能力。植物精油種類很多，我就說說我們實驗室的，比如說香芹酚和麝香草酚，在體外試驗中已經證明，它有廣泛的殺菌作用，即便是產氣莢膜梭菌也能被有效抑制，只是抑菌濃度有差異。

第四個方面是增強動物免疫功能的機制，主要是免疫多糖和黃酮類這兩大類，作用機制比較複雜，籠統的講就是激活免疫系統，促進內源防禦肽的表達。15年前，我在美國做了一個研究：β-1,3/1,6葡聚糖它能夠促進肉雞小腸粘膜的T淋巴亞群：CD4、CD8的發育分化，這是對粘膜免疫非常重要的一個指標，對動物機體內巨噬細胞的活性有很強的激活作用。但免疫功能上調得太多，要消耗養分，會出現生長性能的下降，產蛋率、產奶率下降，這就是氧消耗太多。所以，激活免疫系統不能太強，適度的把握非常關鍵。

第五點是架構腸道機械屏障。它不屬於抗生素替代物，但是是抗生素增效劑。腸道細胞有雙向滲透的作用，營養物質可以穿透，有害物質必須隔在外面，這都是靠機體主動調節，靠一些蛋白來控制。這個蛋白叫緊密連接蛋白，這個蛋白表達量多少，會影響通透性的強弱，通透性太大，這種屏障功能就沒有了，所以病原菌就會穿透，導致動物產生疾病。我們在用一些抗生素替代物的時候，需要和微量元素、功能性氨基酸、營養性益生元、益生菌代謝產物、酶製劑等配套使用。因為它們可以強化這個機械屏障。比如說鋅元素，它的缺乏會導致炎性因子容易表達，基因容易啟動。炎性因子表達後會抑制緊密連接蛋白的表達量。在我們的試驗研究中，從種雞開始使用鋅，它的作用可以一直延續到下一代，而且有機鋅的效果要比無機鋅的效果好。還比如說有一種緊密連接蛋白就會隨著鋅的添加而表達量上升，內毒素的表達量與緊密連接蛋白呈負相關。還有精氨酸的免疫調節作用大家可能聽說過，它是一氧化氮的前體物，在免疫系統中充當非常重要的作用。另外還有谷氨醯胺，通過調節信號通路調節腸道機械屏障。酶製劑是西方科學家認為是替代抗生素比較理想的物質，使用條件是飼養環境是相對清潔的。最基本的功能：一、釋放養分，供動物利用，提高飼料轉化效率；二、減少細菌或者病原菌能夠利用到的養分，特別是產氣莢膜梭菌，有些氨基酸它自己不能合成，必須依靠腸道食物供給，如果食品中氨基酸含量少，這個病原菌就不能增殖。我們用了酶製劑後，更多的養分給動物吸收了。三、酶製劑可以釋放一些益生元，供內源有益菌的利用，比如說寡糖。四、有一些酶製劑可以轉化一些有機酸或者其他殺菌的物質，比如說葡萄糖氧化酶，它就可以轉化生成葡萄糖醛酸和雙氧水，都具有殺菌功能。

沒有一種飼料添加劑能夠替代抗生素，綜合營養技術措施可以改善腸道健康，空氣、飼料、飲水、環境清潔是無抗養殖的關鍵。

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